大腸癌新輔助化療進(jìn)展

呂國利 白 松 王曉斌 楊宏軍

結(jié)直腸癌是臨床最常見的危害人民生命和健康的惡性腫瘤之一，2006年衛(wèi)生部的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌病死率已位居惡性腫瘤第5位［1］。根治性手術(shù)治療仍然是結(jié)直腸癌主要的治療方法，近年新化療藥物及化療方案的出現(xiàn)，及針對微小轉(zhuǎn)移灶的有效化療方面已經(jīng)做了大量工作，為結(jié)直腸癌患者延長生存期及提高生存質(zhì)量做出了新的貢獻(xiàn)。盡管早期治愈性手術(shù)的開展及術(shù)后給予全身輔助化療，結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率、病死率仍相當(dāng)高，新輔助化療逐漸成了治療大腸癌的新課題。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NC)是指對結(jié)直腸癌患者在手術(shù)之前給予全身化療，以作為結(jié)直腸癌的主要治療手段之一。NC可以不同程度地減輕腫瘤負(fù)荷，減輕組織反應(yīng)性水腫，使腫瘤縮小，臨床分期降低。因此，近年來NC在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用已受到越來越多的重視?，F(xiàn)就結(jié)直腸癌新輔助化療新進(jìn)展方面予以綜述，以期對指導(dǎo)臨床工作有益。

1.化療藥物及化療方案

結(jié)直腸癌化療的臨床實踐是從19世紀(jì)60年代開始，直到20世紀(jì)80年代后期聯(lián)合輔助化療較單純手術(shù)的生存優(yōu)勢才得到認(rèn)可，并用于結(jié)直腸癌的圍手術(shù)期治療的重要手段，于1990年將輔助化療引入Ⅲ期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療，與單純手術(shù)患者相比明顯延長了總生存期。近幾十年來不斷研發(fā)出新的化療藥物，并應(yīng)用于臨床取得了較好的效果?，F(xiàn)就臨床常用的化療藥物及化療方案介紹如下:

1.1 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU) 結(jié)直腸癌的輔助化療方案是以5-FU為基礎(chǔ)的。近年來針對5-FU化療方案的劑量、給藥方式等做了大量的隨機(jī)對照試驗，并得出了很多可指導(dǎo)臨床的結(jié)論。常用的化療方案:5-FU+四氫葉酸(leucovorin，LV)，靜脈滴注。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈泵入5-FU/LV與靜脈滴注方案比較療效無顯著差異，而不良反應(yīng)相對較小，但是持續(xù)泵入應(yīng)用較為繁瑣且為患者帶來諸多不便［1］?？诜?-FU制劑卡培他濱(希羅達(dá))的問世，不僅克服了持續(xù)靜脈泵入5-FU的缺點(diǎn)，而且更為經(jīng)濟(jì)。希羅達(dá)能提高反應(yīng)率，與靜脈滴注5-FU/LV療效相當(dāng)，而且不良反應(yīng)更少［2］。因為研究中應(yīng)用總生存期作為初始終點(diǎn)需要多年隨訪，有可能延誤新的有效治療進(jìn)入臨床常規(guī)實踐，目前在很多結(jié)腸癌及其他實體腫瘤研究中常應(yīng)用無病生存期作為總生存期的一個替代終點(diǎn)。

1.2 奧沙利鉑 近年來奧沙利鉑在大腸癌治療中的療效已得到肯定，歐洲多中心隨機(jī)對照試驗(multicenter international study of oxalip latin/5FU-LV in the adjuvant treatment of colon cancer，MOSA IC)臨床研究是一項評價在Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者中應(yīng)用FOLFOX 4方案(5-FU、LV與OXA聯(lián)合化療第4套方案)輔助化療療效的臨床試驗［3］，該研究在2002年美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of ClinicalOncology，ASCO)年會首次報道了安全性數(shù)據(jù)。2003年至2007年，ASCO年會上研究者報道了應(yīng)用FOLFOX4組的大腸癌患者3年、5年無病生存率均優(yōu)于5-FU/LV組，6年Ⅲ期患者中總生存率亦優(yōu)于5-FU/LV組，研究該項證實了結(jié)腸癌患者術(shù)后應(yīng)用FOLFOX 4方案輔助化療的優(yōu)勢。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP)C207研究也顯示FOLFOX4方案療效優(yōu)于單純靜脈應(yīng)用5-FU/LV，明顯延長了患者的無病生存期［4］。

1.3 伊立替康 伊立替康屬喜樹堿衍生物，目前關(guān)于伊立替康的療效尚有爭論。曾有多個多中心隨機(jī)試驗顯示伊立替康能延長患者生存期及改善生活質(zhì)量［5］。Colucci等［6］研究認(rèn)為晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用FOLFIR I方案(5-FU/LV+伊立替康)與FOLFOX4方案比較有同樣的活性及療效。Kulig等［7］2007年公布其試驗結(jié)果，該研究顯示伊立替康加5-FU加LV化療能明顯提高患者5年生存率，并推薦用于結(jié)直腸癌一線治療及Ⅳ期患者的姑息化療。

1.4 分子靶向治療藥物 分子靶向治療藥物的問世進(jìn)一步拓展了化療藥物領(lǐng)域。目前臨床應(yīng)用的分子靶向治療藥物主要有兩類，表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)抗體和血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抗體。EGFR是一個跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞的生長、增殖及凋亡。EGFR單克隆抗體主要通過阻斷受體的胞外部分來阻止依賴配體的活化及下游信號的傳遞，目前主要有西妥昔單抗和帕尼單抗。

西妥昔單抗是一種嵌合體免疫球蛋白型單克隆抗體，試驗證實其能延長患者無病生存期及總生存期［8］。2004年2月FDA批準(zhǔn)單藥或與伊立替康聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，成為FDA批準(zhǔn)的第一個用于結(jié)直腸癌治療的單克隆抗體。帕尼單抗是第一個抗EGFR的完全人源化單克隆抗體。2006年9月帕尼單抗被美國FDA批準(zhǔn)用于治療含氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Amado等［9］一項Ⅲ期隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗對表達(dá)突變型K-RAS(一種癌基因，定位在12號染色體上)基因的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者無效，其臨床應(yīng)用僅限于野生型K-RAS基因者。2009年45屆ASCO年會上公布研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)西妥昔單抗+化療治療后，62%的患者肝轉(zhuǎn)移灶發(fā)生客觀緩解，其中西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6和FOLFIRI組的緩解率分別為68%和57%。K-RAS野生型患者的緩解率高達(dá)70%，高于突變者的緩解率(41%)。以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療結(jié)束后，34%的患者有條件接受R0切除，允許接受R0/R1切除或射頻消融的患者比例高達(dá)46%。

常規(guī)化療藥物在治療結(jié)直腸癌的過程中，臨床療效已得到肯定，但在化療過程中，治療副損傷據(jù)個體差異表現(xiàn)不盡相同，主要表現(xiàn)為:胃腸道癥狀、骨髓抑制、神經(jīng)毒性(尤其是感覺神經(jīng)異常)、皮膚干燥、脫屑、瘙癢、甲周改變、毛發(fā)生長異常以及毛細(xì)血管擴(kuò)張、腸穿孔及血壓升高、手足綜合征等不良反應(yīng)。因此，在術(shù)前、術(shù)后化療過程中對并發(fā)的不良反應(yīng)給予對癥處理，對增加患者臨床治療適應(yīng)性，平穩(wěn)患者心理及改善治療過程中生活質(zhì)量有重要意義。

2.結(jié)直腸癌新輔助治療的指征

2010年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer net-work，NCCN)結(jié)直腸癌臨床實踐指南(中國版)對結(jié)直腸癌的術(shù)前輔助治療限定在術(shù)前分期T3和不論局部浸潤程度但淋巴結(jié)N1、N2的患者。部分T4的晚期結(jié)直腸癌患者，可通過NC可獲得腫瘤降期和降級的良好結(jié)果，為手術(shù)根治腫瘤創(chuàng)造了機(jī)會。

3.結(jié)直腸癌新輔助化療

NC的給藥方式包括經(jīng)全身及局部給藥，全身給藥包括:靜脈全身化療(system icchemo therapy)和口服化療;局部給藥包括:經(jīng)動脈的灌注化療(preoperative regional intraarterial chemotherapy，PRAC)也稱為介入化療(intervention chemotherapy，IC)、術(shù)前經(jīng)腹腔灌注化療(intraabdominal perineal chemotherapy，IAPC)以及經(jīng)區(qū)域靜脈灌注化療(intravenous chemotherapy，IVC)。其中最常用的NC是指經(jīng)靜脈的全身化療，其次為經(jīng)動脈灌注化療。化療藥物對癌細(xì)胞的殺傷作用在一定范圍內(nèi)是呈濃度時間依賴性的，即局部藥物濃度增加1倍，殺傷癌細(xì)胞的數(shù)量可增加10倍，藥物作用時間延長，殺滅癌細(xì)胞的效果明顯［10］，多項研究［11，12］認(rèn)為經(jīng)動脈介入灌注化療腫瘤組織局部藥物濃度比經(jīng)周圍靜脈或口服給藥高10～30倍，藥物效價提高2～22倍，療效可提高4～10倍。

目前，歐美國家推行的新輔助療法(術(shù)前聯(lián)合放化療)治療直腸癌［13，14］，已逐漸引起國內(nèi)臨床醫(yī)師的重視。對于一些比較晚期的直腸癌，特別是經(jīng)肛門指檢比較固定的直腸癌，術(shù)前的新輔助治療就顯得更為重要。Mehta等［15］展開了一項Ⅱ期臨床研究，對32例T3的直腸癌患者在術(shù)前進(jìn)行了合適的放療和5-FU+CPT-11的聯(lián)合化療，其中23例患者(71%)腫瘤分期下降，沒有增加手術(shù)住院時間。Uzcudun等［16］展開的一項Ⅱ期臨床研究則是對38例T3-T4、N0-N2的直腸癌患者在術(shù)前進(jìn)行放療和口服化療(替加氟+尿嘧啶+CF)，術(shù)后組織學(xué)上證實分期降低者23例(60.5%)，其中達(dá)到完全緩解者4例(10.5%)，部分緩解者20例(52.6%);術(shù)前估計僅有39%的病例可以保全肛門括約肌，但是在新輔助治療后上升至60%;3年無病生存率和總生存率分別是83%和90%，局控率達(dá)到92%，而副作用和并發(fā)癥并不嚴(yán)重。

結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器是肝臟，在初次確診的結(jié)直腸癌中大約20%～40%已經(jīng)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，而結(jié)直腸癌死亡患者的尸檢中，肝臟轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%～71%。對于手術(shù)時未見明顯轉(zhuǎn)移的患者，約25%后來會發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移(異時性肝轉(zhuǎn)移)。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，只有10%～20%患者能接受根治性切除，大多數(shù)的轉(zhuǎn)移是不可切除的?？汕谐?年生存率可達(dá)30%～50%，不可切除患者5年生存率幾乎為零。由此可見，根治性切除肝轉(zhuǎn)移灶是最有希望治愈肝轉(zhuǎn)移癌的有效手段，但多數(shù)轉(zhuǎn)移灶是不可切除的，在這種情況下，通過新輔助化療使不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶可以切除，將會大大提高這部分患者的5年生存率［17］。新加坡ONG回顧分析了術(shù)前化療的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不可切除的肝轉(zhuǎn)移化療后10% ～40%變成可切除，術(shù)后5年生存率30% ～60%。大多數(shù)這類患者將復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病例中半數(shù)患者病灶仍局限在肝內(nèi)，還有機(jī)會再次接受肝切除手術(shù)，有可能與首次切除類似獲得長期存活［18］。所以目前認(rèn)為對于只有肝轉(zhuǎn)移且可切除者應(yīng)積極手術(shù)治療，對于肝轉(zhuǎn)移灶無法切除者應(yīng)積極進(jìn)行化療，爭取獲得手術(shù)機(jī)會。

4.結(jié)直腸癌新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)

新輔助化療的優(yōu)點(diǎn):①使原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶縮小，降低腫瘤分期，使不能切除的腫瘤變成可以切除，提高治愈性手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)率［19］。②能控制術(shù)前存在的微小癌及亞臨床灶，抑制由于手術(shù)引發(fā)的腫瘤增殖刺激，控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移。③在損傷腫瘤病灶的血管供應(yīng)及淋巴管之前，化療藥物容易使腫瘤局部達(dá)到有效濃度，起到高劑量殺傷作用。④幫助術(shù)后選擇化療方案，為術(shù)后判定或選擇抗癌藥物提供依據(jù)，并可協(xié)助評價預(yù)后［20］。⑤防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［21］。

5.展望

綜上所述，近年來，隨著化療藥物及化療方案的不斷出現(xiàn)與創(chuàng)新，結(jié)直腸癌的輔助治療取得了可喜的臨床療效。國內(nèi)外的研究結(jié)果表明結(jié)直腸癌的新輔助治療能降低腫瘤的臨床分期及局部復(fù)發(fā)率，提高根治性切除率及肝轉(zhuǎn)移灶的切除率，但遠(yuǎn)期生存率目前尚無定論，缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對照研究結(jié)論。目前對于新輔助化療的周期、化療以及放療方案仍無金標(biāo)準(zhǔn)。由于缺乏新輔助治療療效準(zhǔn)確的評價手段，我們期待更多有長期隨訪的隨機(jī)對照研究結(jié)果來評價新輔助治療的遠(yuǎn)期療效，研究能客觀評估新輔助放化療療效及預(yù)后的分子指標(biāo)將是致力于治療結(jié)直腸癌的臨床醫(yī)師與科研人員的重要課題。

1 Chau I，Cunningham D.Adjuvant therapy in colon cancer-what，when and how? ［J］.Ann Oncol，2006，17(9):1347-1359.

2 Hoff PM，Ansari R，Batist G，et al.Comparison of oral capecitabineversus intravenous fluorouracil p lus leucovorin as first2line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer:results of arandomized phase Ⅲ study［J］.J Clin Oncol，2001，19(8):2282-2292.

3 de Gramont A，Boni C，Navarro M，et al.Oxalip latin/5FU/LV in adjuvant colon cancer:Updated efficacy results of theMOSA IC trial，including survival，with a median follow2up of six years［J］.JClin Oncol，2007，25(18S):a4007.

4 Kuebler JP，Wieand HS，O’ConnellMJ，et al.Oxalip latin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stageⅡandⅢcolon cancer:results from NSABP C207 ［J］.J Clin Oncol，2007，25(16):2198-2204.

5 Kohne CH，van Cutsem E，Wils J，et al.PhaseⅢ study of weekly highdose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer:European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group study 40986 ［J］.J Clin Oncol，2005，23(8):4856-4865.

6 Colucci G，Gebbia V，Paoletti G，et al.PhaseⅢ randomized trial of FOLF IR I versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer:A multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale［J］.J Clin Oncol，2005，23(8):4866-4875.

7 Kulig J，Pop iela T，Richter P，et al.Evaluation of adjuvant chemotherapy irinotecan+5-fluorouracil+leucovorine in advanced colorectal cancer［J］.Acta Chir Belg，2007，107(3):297-301.

8 Moosmann N，Heinemann V.Cetuximab plus oxalip latin2based chemotherapy in the treatment of colorectal cancer［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2008，8(3):319-329.

9 Amado RG，Wolf M，Peeters M.Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(10):1626-1634.

10 朱志東，蒲永東.氟尿嘧啶經(jīng)胃左動脈和外周靜脈化療的藥代動力學(xué)比較［J］.中國胃腸外科雜志，2000，3(1):28-30.

11 劉福坤，姚學(xué)權(quán).胃癌的新輔助化療［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2006，13(1):17-20.

12 朱正綱.術(shù)前區(qū)域性輔助化療對改善胃癌手術(shù)療效的臨床意義［J］.中國實用外科雜志，2005，25(7):389-391.

13 Burke SJ，Percarpio BA，Knight DC，et al.Combined preoper-ative radiation and mitomycin/5-fluorouracil t reatment for locally advanced rectal adenocarcinoma［J］.J Am Coll Surg，1998，187(2):164.

14 Ruo L，Tickoo S，Klimst ra DS，et al.Long2term prognostic significance of extent of rectal cancer response to preoperative radiation and chemot herapy［J］.Ann Surg，2002，236(1):75.

15 Mehta V K，Cho C，F(xiàn)ord JM，et al.PhaseⅡt rial of preoperative 3D conformal radiot herapy，prot racted venous infusion 5-fluorouracil，and weekly CPT-11，followed by surgery forult rasound2staged T3 rectal cancer［J］.Int J Radiat Oncol BiolPhys，2003，55(1):132.

16 Uzcudun AE，Batlle J F，Velasco JC，et al.Efficacy of preoper ative radiationt herapy for resectable rectal adenocarcinomawhen combined wit h oral tegafururacil modulated wit hleucovorin:results f rom a phase Ⅱ study［J］.Dis Colon Rectum，2002，45(10):1349.

17 And re T，Louvet C，G ram on tA.Co lon can cer:wh at is new in 2004［J］.Bull Can cer，2004，91(1):75-80.

18 Ong SY.Neoad juvant chem otherapy in the managem ent of colorecta lm etastases:A review of the literature［J］.Ann A cad M ed S ingapore，2003，32(2):205-211.

19 S chuhm acher C，F(xiàn) ink U，S iew ert JR.Preoperative dow nstaging in advan ced stom ach carcinoma.W ish fulth ink ing or rea lity［J］.Zen tralb l Ch ir，2000，125(4):333-334.

20 Geh JI，G lynne Jones R，Kw ok QS，et al.Preop erat ive ECF chem，GansuMedica l Journa，l Apr 2010，Vo l 29，Nootherapy in gastrooesophageal adenocarcinom a［J］.C lin Onco，2000，12(3):182-187.

21 管衛(wèi)華，龍英，郁寶銘.新輔助化療研究［J］.國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊，2001，28(3):233-235.