重復(fù)癌的病因及診療方案的探討和展望

王曉斌 白 松 呂國(guó)利

自1879年Billroth報(bào)道首例了重復(fù)癌，隨著腫瘤診治水平的不斷提高，各種影像診斷技術(shù)和內(nèi)鏡檢查技術(shù)的普及與發(fā)展，以及惡性腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，這種重復(fù)癌的診斷率亦隨之提高。診斷技術(shù)的提高是為了更好的治療，提高惡性腫瘤患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量，臨床醫(yī)師對(duì)重復(fù)癌的認(rèn)識(shí)不足，僅滿足于一個(gè)癌腫病灶的診斷，而忽視其他部位的癌腫存在，造成誤診和漏診，必將延誤治療時(shí)機(jī)。本文著重對(duì)重復(fù)癌的發(fā)病原因進(jìn)行探討，從而更好地指導(dǎo)臨床中對(duì)重復(fù)癌患者的早期診斷和指導(dǎo)手術(shù)方案的選擇，提高腫瘤患者的治療水平。

1.重復(fù)癌相關(guān)概念

1.1 重復(fù)癌、轉(zhuǎn)移癌及復(fù)發(fā)癌的區(qū)別 重復(fù)癌又稱多原發(fā)性惡性腫瘤(Multiple Primary Malignant Tumors，MPMT)即同一個(gè)體的同一器官或組織、不同部位的不同器官或組織在同時(shí)或先后發(fā)生不同病理組織類型的兩個(gè)或兩個(gè)以上的原發(fā)惡性腫瘤。轉(zhuǎn)移癌是癌細(xì)胞從原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔，隨血液或體液運(yùn)行，并在遠(yuǎn)隔部位或器官形成與原發(fā)癌同樣類型的癌癥。轉(zhuǎn)移癌必須符合兩個(gè)條件:一是發(fā)生部位必須是原發(fā)癌的遠(yuǎn)隔部位;二是癌癥的性質(zhì)必須和原發(fā)癌相同。復(fù)發(fā)癌是指原發(fā)癌經(jīng)治療消退后，在原發(fā)癌所在的器官上又長(zhǎng)出新的癌瘤，所長(zhǎng)出的新癌瘤稱為復(fù)發(fā)癌。癌癥復(fù)發(fā)的原因是多方面的，其中最主要的因素是原發(fā)癌治療不徹底。如手術(shù)未切除干凈，放療或化療不徹底，這時(shí)表面上癌腫消失，但還殘存有一些癌細(xì)胞，這些殘存的癌細(xì)胞在一定內(nèi)外誘因作用下可引起癌癥的復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌與原發(fā)癌的是同一性質(zhì)的，而重復(fù)癌是兩個(gè)不同性質(zhì)的原發(fā)腫瘤，正確區(qū)分三者的性質(zhì)，對(duì)疾病的治療和預(yù)后有著重大的意義。

1.2 重復(fù)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前國(guó)內(nèi)外仍然按照Warren和Gates［1］于1932年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):①每一種腫瘤都是惡性;②各個(gè)腫瘤發(fā)生于不同部位，彼此獨(dú)立存在;③每種腫瘤都有其獨(dú)特的形態(tài)特征，有各自的轉(zhuǎn)移途徑;④除外復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

1.3 重復(fù)癌的分類 Moertel［2］根據(jù)第二個(gè)病灶出現(xiàn)的時(shí)間，＞6月稱為異時(shí)性癌，＜6月稱為同時(shí)性癌。一般認(rèn)為，異時(shí)性重復(fù)癌較同時(shí)性重復(fù)癌多見(jiàn)。有人報(bào)道［3］同時(shí)性重復(fù)癌占重復(fù)癌的21.2%，異時(shí)性重復(fù)癌間隔5年以下的占50%～67.3%，兩癌最長(zhǎng)的間隔時(shí)間達(dá)38年。Minni等［4］統(tǒng)計(jì)了4186例消化道惡性腫瘤患者，其中重復(fù)癌181例，占4.32%，而同時(shí)性重復(fù)癌僅11例，占0.263%。

2.重復(fù)癌的病因探討

對(duì)于重復(fù)癌的病因，目前來(lái)說(shuō)還沒(méi)有完全明確，但可以肯定的是與其他腫瘤一樣也是多因素作用的結(jié)果，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，歸納為以下幾個(gè)方面。

2.1 醫(yī)學(xué)診療水平的進(jìn)步 醫(yī)學(xué)的發(fā)展與重復(fù)癌的關(guān)系體現(xiàn)在兩個(gè)方面:①隨著腫瘤治療水平的不斷提高，惡性腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)勢(shì)必會(huì)使重復(fù)癌的發(fā)生率提高。②醫(yī)學(xué)影象技術(shù)和各種內(nèi)鏡等醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步也使重復(fù)癌的診斷率提高。

2.2 化療藥物的致癌作用 在目前對(duì)惡性腫瘤的治療模式下，很多惡性腫瘤的患者都要進(jìn)行化療，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，又殺傷正常組織的細(xì)胞，尤其是殺傷人體中生長(zhǎng)發(fā)育旺盛的血液、淋巴組織細(xì)胞等，而這些細(xì)胞與組織是人體重要的免疫防御系統(tǒng)，破壞了人體的免疫系統(tǒng)，低下的免疫系統(tǒng)不僅可能促進(jìn)癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也可能促進(jìn)機(jī)體其他器官組織發(fā)生癌變。同時(shí)大量研究表明［5］許多抗癌藥物本身有潛在的不同程度的促癌作用(如烷化劑、絲裂霉素、阿霉素等)。其作用機(jī)制可能是化療藥物導(dǎo)致DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)或引起DNA鏈斷裂及細(xì)胞轉(zhuǎn)化、突變、染色體畸變等。

2.3 放療的致癌作用 放療致第二癌發(fā)生已得到公認(rèn)［3，6］。目前放療致癌的可能原因有:癌基因的激活、DNA的損傷、抑癌基因丟失、機(jī)體免疫功能降低等。有學(xué)者還針對(duì)放療導(dǎo)致的癌癥制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn):①癌癥的病灶必須在以往的照射野之內(nèi);②有較長(zhǎng)潛伏期;③有明確的病理學(xué)診斷。Segdee報(bào)道［7］曾作放射治療的部位內(nèi)發(fā)生第二癌瘤的機(jī)會(huì)比對(duì)照組要高。宮頸癌放療后宮體癌發(fā)生率比對(duì)照組要高8倍，結(jié)腸癌發(fā)生率比對(duì)照組要高4倍?？谇弧⒖谘拾┱丈鋮^(qū)域內(nèi)第二癌瘤的發(fā)生率比對(duì)照組高20倍。

2.4 不良的生活方式及環(huán)境因素 重復(fù)癌的發(fā)生還與環(huán)境污染、輻射、不良生活習(xí)慣有關(guān)，例如吸煙是公認(rèn)的致癌因素，吸煙可降低自然殺傷細(xì)胞的活性，從而削弱機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的監(jiān)視、殺傷和清除功能，這就進(jìn)一步解釋了吸煙是多種癌癥發(fā)生的高危因素。吸煙者患肺癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的13倍，膀胱癌發(fā)病率增加3倍。此外，吸煙與唇癌、舌癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌和子宮頸癌的發(fā)生都有一定關(guān)系。目前尚無(wú)直接的研究證明吸煙與重復(fù)癌的發(fā)病有直接的關(guān)系，但從吸煙的致癌機(jī)制可以推斷其可能是重復(fù)癌發(fā)病的一個(gè)重要因素，此外還有緊張的生活壓力、長(zhǎng)期大量飲酒、高脂肪及低纖維飲食等，均會(huì)導(dǎo)致再次發(fā)生腫瘤。

2.5 遺傳因素及宿主的內(nèi)在因素 目前諸多報(bào)道重復(fù)癌與家族史有關(guān)，重復(fù)癌患者中14%～50%有家族史［7］。此外癌癥患者往往具有易感體質(zhì)，包括易患性、免疫狀態(tài)等。腫瘤患者常內(nèi)環(huán)境機(jī)制衰退，機(jī)體免疫力下降，對(duì)外界和內(nèi)在的刺激適應(yīng)性降低，容易接受致癌因素的持續(xù)刺激，同時(shí)或先后發(fā)生癌變?；贾貜?fù)癌的機(jī)會(huì)是正常人的11倍，對(duì)環(huán)境中的致癌因子較為敏感［5］。

2.6 分子生物學(xué)機(jī)制 腫瘤的發(fā)生大多有一些相關(guān)性較高的分子標(biāo)記物，例如大腸癌的分子標(biāo)記物是癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)，甲胎蛋白(Alpha fetal protein，AFP)是診斷原發(fā)性肝癌的重要手段，那么重復(fù)癌會(huì)不會(huì)也有特定的分子機(jī)制呢?通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)，由于錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair，MMR)突變引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)在大腸重復(fù)癌的發(fā)生上起著重要作用，MSI可作為預(yù)測(cè)大腸重復(fù)癌發(fā)生的有用標(biāo)志，對(duì)MSI大腸癌患者應(yīng)警惕多重癌發(fā)生的可能性。任延律等［8］學(xué)者在用PCR-SSLP法對(duì)38例大腸重復(fù)癌患者的51例癌灶及對(duì)照35例單發(fā)大腸癌分別進(jìn)行5個(gè)堿基序列位點(diǎn)MSI檢測(cè)。結(jié)果大腸重復(fù)癌中復(fù)制錯(cuò)誤(RER)陽(yáng)性率為52.9%(27/51)，對(duì)照組為17.1%(6/35)，兩組差異有非常顯著意義(X2=11.25，P＜0.01)。張立力等［9］對(duì)4例多原發(fā)大腸癌及對(duì)照組21例單發(fā)大腸癌進(jìn)行MSI檢測(cè)也得出了相同的結(jié)論。

2.7 其他因素 精神因素、心理因素等有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致癌腫的發(fā)生。有時(shí)重復(fù)癌的發(fā)生也可能僅僅是巧合。

3.研究重復(fù)癌對(duì)臨床的指導(dǎo)意義

重復(fù)癌與復(fù)發(fā)癌、轉(zhuǎn)移癌在治療原則上有很大差異，預(yù)后也有較大差異，區(qū)分三者之間的概念對(duì)指導(dǎo)臨床診療工作具有重要的意義。

3.1 重復(fù)癌的診斷 前面已經(jīng)闡述了重復(fù)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同其他腫瘤一樣，病理診斷仍然是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)，怎樣做到早期診斷本病是擺在臨床醫(yī)生面前的問(wèn)題。首先，加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)應(yīng)是第一步，臨床少見(jiàn)并不等于不見(jiàn)，特別對(duì)于正在接受化療和放療的患者或有家族史的高危人群出現(xiàn)新發(fā)病灶應(yīng)想到本病存在的可能性，避免誤診誤治。其次，正確應(yīng)用影象學(xué)和內(nèi)鏡的診斷可提高重復(fù)癌的診斷率。近年來(lái)，18F-FDG PET/CT全身顯像用于良、惡性腫瘤鑒別、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于PET/CT具有全身掃描功能及很高的靈敏度，因此可使腫瘤患者的第二種原發(fā)腫瘤同時(shí)顯像。核醫(yī)學(xué)醫(yī)師可一般根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)加以區(qū)分。18F-FDG PET/CT在腫瘤患者中檢測(cè)重復(fù)癌有特別的意義，檢出的重復(fù)癌大多數(shù)(85.2%)為早期階段，對(duì)提高患者的生存率有積極意義［10］。

3.2 重復(fù)癌的治療原則 同其他腫瘤的治療一樣，重復(fù)癌的治療也應(yīng)爭(zhēng)取做到早期診斷，早期治療。在手術(shù)方案的選擇上又與復(fù)發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌有所不同，對(duì)于重復(fù)癌一旦確診，只要患者全身情況許可，無(wú)手術(shù)禁忌癥，都應(yīng)采取積極的根治性手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)充分估計(jì)腫物切除范圍，條件允許的盡量行根治性切除，條件不允許可先行切除危害性較大的腫物，擇期行第二癌切除。術(shù)后配合放療和化療，療效可能滿意，中晚期重復(fù)癌預(yù)后很差，根據(jù)具體病變部位采取合適的治療方案。而復(fù)發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌則可行姑息性手術(shù)。

3.3 預(yù)后 有報(bào)道證實(shí)，經(jīng)積極治療后，重復(fù)癌患者的預(yù)后并不比單原發(fā)癌差［11］，也有人報(bào)道重復(fù)癌的預(yù)后與發(fā)病間隔時(shí)間有關(guān)，發(fā)病間隔時(shí)間越短，預(yù)后越差，該時(shí)間恰好與癌瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間相仿。

4.總結(jié)和展望

在科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展的今天，癌癥的診治取得了可喜的成績(jī)，腫瘤患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量也得到了很大的改善，重復(fù)癌的發(fā)生率和診斷率也將隨之增高，臨床工作中存在著大量將重復(fù)癌誤診為轉(zhuǎn)移癌的情況，延誤了治療時(shí)機(jī)，臨床醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)重復(fù)癌的認(rèn)識(shí)迫在眉睫，對(duì)于經(jīng)過(guò)化療和放療的惡性腫瘤或有重復(fù)癌家族史的高危患者，更應(yīng)警惕重復(fù)癌，加強(qiáng)術(shù)后隨訪，及時(shí)給予正確治療，改善重復(fù)癌的預(yù)后。在重復(fù)癌發(fā)生的分子機(jī)制中研究較多的是MSI在大腸重復(fù)癌的作用，得出MSI可能作為預(yù)測(cè)大腸重復(fù)癌發(fā)生的標(biāo)志，而對(duì)于其他類型的重復(fù)癌的分子機(jī)制的研究還很少，是否也有相似的機(jī)制?是否可以用這些機(jī)制指導(dǎo)臨床診斷和治療?雖然目前還不能完全明了，但我相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，如果能篩選出重復(fù)癌的易感基因，從分子水平早期診斷重復(fù)癌，必將大大改善重復(fù)癌的預(yù)后。

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