抗癲癇藥物鼻腔給藥治療癲癇發(fā)作研究進展

王東興 陳述花

1.北京軍區(qū)總醫(yī)院263臨床部藥械科，北京 101149； 2.首都醫(yī)科大學第十一臨床學院北京三博腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100093

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。2005年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）對癲癇的定義做了修訂，其推薦的定義為：癲癇是一種腦部疾患，其特點是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變，并出現(xiàn)相應的神經(jīng)生物學、認知、心理學以及社會學等方面的癥狀。癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象，是常見的神經(jīng)科急癥之一，起病突然，經(jīng)常造成意外傷害甚至威脅患者生命，因此需要進行迅速、準確、有效的急救處理。癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種以反復或持續(xù)的癲癇發(fā)作為特征的病理狀況，癲癇持續(xù)狀態(tài)若不及時得到控制，驚厥持續(xù)時間越長，產(chǎn)生不可逆腦損傷的可能性越大，重者危及生命。故癲癇持續(xù)狀態(tài)需要及時、有效的予以處理，采取強有力的治療措施，盡早使抽搐停止并控制其并發(fā)癥，治療越早越容易控制。在1～2 h內(nèi)及時控制發(fā)作，則預后較好。

鼻腔給藥作為以全身疾病為治療目的的給藥途徑，在中國傳統(tǒng)醫(yī)學中已具有悠久的歷史，現(xiàn)代醫(yī)學研究鼻腔作為全身疾病的給藥途徑的歷史也已有幾十年?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明鼻腔給藥具有相對生物利用度高、吸收迅速、起效快、使用方便等特點，而且藥物可以繞過血腦屏障、具有一定的腦靶向性，已成為近年來藥學領(lǐng)域內(nèi)新給藥途徑和新劑型研究的熱點之一。鼻腔給藥吸收迅速、起效快、使用方便等特點使得該給藥途徑適合于急救、自救，而其具有的可以繞過血腦屏障、具有一定的腦靶向性特點可以使得一些大分子肽類藥物通過鼻腔嗅神經(jīng)通道直接到達腦部。近年來抗癲癇藥物通過鼻腔給藥治療癲癇發(fā)作已經(jīng)成為癲癇發(fā)作患者急救、自救的一種新的給藥途徑，筆者就抗癲癇藥物鼻腔給藥治療癲癇發(fā)作的研究進展進行綜述。

1 與鼻腔給藥相關(guān)的鼻腔解剖與生理

人的鼻腔長度約12～15 cm，容積約15 mL，鼻黏膜的總表面積約為150 cm2，一般認為鼻腔黏液的平均pH 值為5.5～6.5。鼻黏膜上皮細胞下有許多大而多孔的毛細血管和豐富的淋巴網(wǎng)，加之鼻黏膜表面積相對較大，這就使其成為較理想的黏膜給藥途徑[1]。

在解剖學上，鼻腔和腦之間存在著一條可以繞過血腦屏障的直接通路，嗅細胞的中樞突形成無髓的嗅神經(jīng)纖維，它們集合成一些神經(jīng)束，向上穿行在黏膜下層交叉成絲狀，最終形成約20條神經(jīng)束，稱嗅絲。嗅絲排列成內(nèi)外兩組穿過篩骨篩板的篩孔，入顱前窩，穿硬腦膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜，終止于嗅球。嗅絲穿經(jīng)腦膜時，被3層腦膜包繞形成管狀鞘，鞘與嗅絲向下延續(xù)于鼻腔，硬腦膜延續(xù)至鼻腔的骨膜，蛛網(wǎng)膜和軟腦膜移行為神經(jīng)膜。蛛網(wǎng)膜下腔沿神經(jīng)周圍間隙延續(xù)至鼻腔，與鼻腔黏膜的組織間隙相通。

鼻腔給藥后藥物分子可以通過嗅部黏膜沿著包繞在嗅神經(jīng)束周圍的連接組織或嗅神經(jīng)元的軸突到達腦脊液（cerebral spinal fluid，CSF）或腦部，因而可繞過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮治療作用[2]。

2 抗癲癇藥物鼻腔給藥的藥物動力學研究

2.1 卡馬西平

卡馬西平是一種常用的、傳統(tǒng)的治療癲癇，特別是部分性癲癇的抗癲癇藥物，Barakat NS等[3]應用卡馬西平在大鼠的藥物試驗中發(fā)現(xiàn)：經(jīng)鼻腔給藥后腦部卡馬西平藥物濃度顯著高于靜脈注射給藥和口服給藥，推測存在著一條從鼻腔到腦部的直接通道，這一通道為癲癇發(fā)作等緊急情況下快速向腦部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供高濃度藥物提供了新給藥途徑。

2.2 氯硝西泮

Vyas TK等[4]制備了氯硝西泮微乳，以大鼠和家兔為實驗對象，對其腦靶向性進行了初步研究，證明氯硝西泮微乳可快速遞送入腦部，有望用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。

2.3 苯巴比妥

Czapp M等[5]分別以微透析的方法和腦組織勻漿的方法比較苯巴比妥大鼠鼻腔給藥和靜脈注射給藥腦脊液和腦組織勻漿的藥物濃度，結(jié)果顯示苯巴比妥鼻腔給藥后腦脊液和腦組織勻漿中的藥物濃度均高于靜脈注射給藥，具有明顯的腦靶向性，提示該途徑有可能成為苯巴比妥治療癲癇的給藥新途徑。

2.4 勞拉西泮

Yao J等[6]制備了勞拉西泮微乳，試驗對象選用家兔，將鼻腔給藥與肌肉注射給藥相比，發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥具有更大的藥時曲線下面積、更長的半衰期和更高的生物利用度。

2.5 地西泮

Kaur P等[7]研究地西泮微乳鼻腔給藥在大鼠和家兔的體內(nèi)藥物動力學過程以及腦部藥物攝取情況，發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥后地西泮能夠迅速吸收進入血液循環(huán)系統(tǒng)和腦組織，而藥物動力學參數(shù)與靜脈注射給藥沒有明顯差異。Musulin SE等[8]研究地西泮鼻腔給藥在狗體內(nèi)的藥物動力學過程，證明給藥后5 min內(nèi)可達＞300 ng/mL的血藥濃度，鼻腔給藥的生物利用度約40%左右，大于狗的直腸給藥的文獻報道。Ivaturi VD等[9]研究地西泮在健康人體鼻腔給藥后的藥物動力學過程和鼻腔給藥的耐受性，結(jié)果顯示地西泮鼻腔給藥后在28.8 min達到最大血藥濃度，同時伴有短暫的鼻腔不適感。隨之Ivaturi VD等[10]又進一步研究了地西泮鼻腔給藥在健康志愿者的生物利用度和耐受性，5 mg和10 mg給藥劑量組的Tmax分別為20 min和30 min，兩個劑量組的生物利用度均為75%，但不足之處仍然是處方對鼻腔有一定的刺激性。

2.6 咪達唑侖

Ivaturi VD等[9]研究咪達唑侖在健康人體鼻腔給藥后的藥物動力學過程和鼻腔給藥的耐受性，結(jié)果顯示咪達唑侖鼻腔給藥后在21.6 min達到最大血藥濃度，同時伴有短暫的鼻腔不適感。

Wermeling DP等[11]研究咪達唑侖的一種新處方鼻腔給藥后在健康志愿者的藥物動力學過程，Tmax為10 min，生物利用度約72.5%，有鼻腔刺激、流淚、異味等不適。Dale O等[12]進行了類似的研究，得到基本相似的結(jié)果，咪達唑侖鼻腔給藥的Tmax為15 min，生物利用度約68%～71%。Mccormick AS等[13]比較鼻腔噴霧和鼻腔滴入給藥兩種不同的鼻腔給藥方式對咪達唑侖鼻腔給藥后健康志愿者體內(nèi)的藥物動力學過程，結(jié)果表明鼻腔噴霧給藥的生物利用度遠低于鼻腔滴入給藥（1︰2.9），建議鼻腔噴霧給藥時應加大給藥劑量。Wermeling DP等[14]還研究了咪達唑侖健康志愿者鼻腔給藥后的藥物動力學和藥效動力學過程，研究表明咪達唑侖健康志愿者鼻腔給藥后的Tmax為10 min，生物利用度約60%，給藥后的藥效動力學和藥物動力學過程相一致。

3 抗癲癇藥物鼻腔給藥的藥效學研究

3.1 苯巴比妥

Czapp M等[5]研究苯巴比妥鼻腔給藥對于杏仁核點燃大鼠模型的抗驚厥效果，與靜脈注射給藥相比，苯巴比妥鼻腔給藥能降低杏仁核點燃大鼠癲癇發(fā)作的嚴重程度、縮短發(fā)作持續(xù)時間，從藥效學角度證實了苯巴比妥鼻腔給藥用于抗癲癇治療的可行性。

3.2 咪達唑侖

Gilat E等[15-16]先后研究了咪達唑侖鼻腔給藥對抗神經(jīng)性毒劑沙林誘導的豚鼠和大鼠癲癇發(fā)作，結(jié)果表明鼻腔給與咪達唑侖能迅速有效地終止發(fā)作，防止腦損傷和行為缺陷。McDonough JH等[17]研究了咪達唑侖鼻腔給藥對抗神經(jīng)性毒劑梭曼誘導的豚鼠癲癇發(fā)作，并與肌肉注射、皮下注射給藥進行了比較，結(jié)果顯示咪達唑侖鼻腔給藥能迅速有效的控制梭曼誘導的豚鼠癲癇發(fā)作，效果與肌肉注射相同，優(yōu)于皮下注射給藥。近年來也有研究者進行了健康志愿者咪達唑侖鼻腔給藥的藥效學研究[11，13-14]，這些研究從咪達唑侖鼻腔給藥后的抗癲癇療效方面，更加直觀地證明了這一給藥途徑在治療上的有效性，同時也印證了咪達唑侖鼻腔給藥的體內(nèi)藥物動力學過程。

3.3 生化藥物

生化藥物一般分子量較大，難以透過血腦屏障，限制了一些具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的生化藥物的臨床應用，而鼻腔給藥具有繞過血腦屏障的特點，這一給藥途徑為這類藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來了希望。

近年來，一些研究者通過鼻腔給藥途徑，應用生物大分子藥物治療癲癇發(fā)作取得一定進展。Veronesi MC等[18]采用促甲狀腺素釋放激素類似物鼻腔給藥治療杏仁核點燃所致大鼠癲癇發(fā)作，取得很好效果，進而推測該方法可能用于顳葉癲癇或其它癲癇。

Kubek MJ等[19]把內(nèi)源性神經(jīng)肽促甲狀腺激素釋放激素包埋于可生物降解的納米粒中，然后通過鼻腔給藥治療杏仁核點燃所致大鼠癲癇發(fā)作。同樣，Zhao等[20]研究了重組人紅細胞生成素大鼠鼻腔給藥，考察低劑量重組人紅細胞生成素鼻腔給藥對驚厥大鼠的作用，與腹腔注射給藥進行比較，記錄給藥對戊四唑、最大電擊休克及電灼燒杏仁體引起的驚厥大鼠的行為和腦電圖變化的影響。結(jié)果表明低劑量重組人紅細胞生成素鼻腔給藥能延長大鼠驚厥的潛伏期，降低驚厥等級、持續(xù)時間及痙攣事件的數(shù)量。李丹等[21]采用胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）與促紅細胞生成素（EPO）同時大鼠鼻腔給藥對癲癇大鼠神經(jīng)元的抗凋亡作用，結(jié)果IGF-Ⅰ、EPO各自單獨使用與生理鹽水組比較，均可更大的降低神經(jīng)元凋亡率，而IGF-Ⅰ、EPO二者合用組則優(yōu)于二者單用組。

3.4 中藥

王瑞等[22]觀察閑庭噴鼻粉劑對青霉素致癇模型大鼠的作用效果，探討經(jīng)鼻給藥法治療癲癇的可行性。結(jié)果與模型組相比，閑庭噴鼻粉劑治療組大鼠癲癇發(fā)作的潛伏期明顯延長，癲癇發(fā)作程度明顯降低。閑庭噴鼻粉劑對青霉素致癇模型大鼠有顯著的治療作用，提示中藥抗癲癇藥物通過經(jīng)鼻給藥的方式治療癲癇是可行的。

4 抗癲癇藥物鼻腔給藥治療癲癇的臨床應用

4.1 咪達唑侖

上世紀90年代中期O'Regan ME等[23]研究咪達唑侖鼻腔給藥用于兒童癲癇發(fā)作的治療，19名兒童中有14名兒童的癲癇發(fā)作被成功控制，這是抗癲癇藥物鼻腔給藥在臨床上用于癲癇發(fā)作的最早報道。

隨后的十余年中咪達唑侖鼻腔給藥治療癲癇發(fā)作的臨床報道從未間斷，咪達唑侖成為抗癲癇藥物鼻腔給藥治療癲癇發(fā)作的最熱門藥物。最近幾年的報道中[24-31]，用于兒童癲癇治療的居多[25-26，28，30]，有的是用于癲癇發(fā)作，有的是用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，所有報道無一例外地顯示出咪達唑侖鼻腔給藥用于癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)起效快、給藥方法簡便、療效令人滿意等優(yōu)點。與地西泮直腸給藥相比，咪達唑侖鼻腔給藥更加經(jīng)濟和易于被患者、家屬、護理人員接受[31]，是靜脈注射給藥途徑建立之前的最佳給藥途徑。

4.2 勞拉西泮

除了咪達唑侖之外，勞拉西泮鼻腔給藥用于癲癇近幾年在臨床上開始受到重視[32-33]。Ahmad S 等[32]研究勞拉西泮鼻腔給藥用于非洲兒童癲癇發(fā)作，與當?shù)赝ǔ玫娜垡胰┘∪庾⑸渲委煱d癇發(fā)作進行了比較，結(jié)果表明該方法有效、安全、損傷性小，更適合于在醫(yī)院以外應用。Arya R等[33]對勞拉西泮鼻腔給藥和靜脈注射給藥用于兒童癲癇進行了比較，給藥10 min內(nèi)驚厥緩解率分別為83.1%和80.0%，兩者差異無統(tǒng)計學意義。雖然鼻腔給藥在療效上并不顯著優(yōu)于靜脈給藥，但給藥方便、無損傷性是其優(yōu)點，適合于無法建立靜脈給藥通道的情況下使用。

5 存在問題與展望

抗癲癇藥物種類繁多，但以鼻腔給藥途徑進行研究的藥物種類并不多，這不僅與藥物的藥理作用有關(guān)，還與藥物的理化性質(zhì)密切相關(guān)，藥物的理化性質(zhì)決定了它能否做成適合鼻腔給藥的劑型。

在臨床上應用報道最多的是咪達唑侖鼻腔給藥，其次是勞拉西泮，主要是因為這兩種抗癲癇藥均有注射劑型上市，容易以液體劑型進行鼻腔給藥。而許多抗癲癇藥物由于水溶性差，不僅沒有注射劑上市，也不易做成適合鼻腔給藥的液體劑型，限制了它們在鼻腔給藥中的應用。可喜的是，通過藥劑學的手段，例如環(huán)糊精包合技術(shù)、微乳技術(shù)等，能夠解決難溶性藥物的溶解度問題，這將極大促進抗癲癇藥物鼻腔給藥的研究。另外，鼻腔給藥和納米制劑技術(shù)的應用，也使得許多原本無法到達腦部的生物藥物可以繞過血腦屏障直接遞送入腦，為生物藥物用于抗癲癇治療提供了新的給藥途徑。

總之，抗癲癇藥物鼻腔給藥治療癲癇發(fā)作已經(jīng)逐漸走向臨床應用，其給藥方便、起效快、適合用于急救、自救的特點，決定了這一治療途徑將越來越受到重視。

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