MELAS型線粒體腦肌病的臨床特點及診斷分析

胡 浩

鄭州人民醫(yī)院神經內科 鄭州 450002

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial myopathy，ence－phalopathy，lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS）是最常見的線粒體病之一，是一種具有高度臨床變異性和遺傳異質性的疾病。但在臨床實踐中，由于MELAS的臨床表現(xiàn)具有多樣性，以及對本病認識不足或因受限于檢查方法等原因而常常誤診為其他疾病。本文就我院近年收治的10例MELAS患者的臨床特點及鑒別特點分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組10例患者，男6例，女4例；年齡21～36歲，平均27.5歲；就診時間6～28個月。10例中均無明確家族史。

1.2 臨床表現(xiàn) 主要為抽搐、頭痛、偏盲、偏癱、運動不耐受、智能減退。部分患者合并發(fā)熱、聽力下降、進行性眼外肌麻痹、身材矮小等，均曾在外院就診，多診斷為病毒性腦炎、腦梗死、中樞神經系統(tǒng)血管炎、炎性假瘤、腦白質營養(yǎng)不良等，藥物治療效果差。

1.3 輔助檢查 實驗室檢查見血乳酸含量、肌酶水平升高；肌電圖檢查有肌源性損害、神經源性損害或二者兼有；誘發(fā)電位檢查多有異常；腦電圖檢查見彌散性或局灶性異常；影像學檢查，頭顱CT及MRI檢查均有大腦半球腦梗死樣改變。

2 結果

首發(fā)癥狀：抽搐6例（60%），一側肢體無力2例（20%），頭痛2例（20%）；出現(xiàn)卒中樣發(fā)作9例（90%），頭痛10例（100%），運動不耐受6例（60%），偏盲7例（70%），智力下降或癡呆6例（60%），身材矮小4例（40%）；合并糖尿病3例（30%），合并心臟傳導阻滯2例（20%）。

輔助檢查：血乳酸含量增高6例（60%），肌酶升高3例（30%）；肌電圖肌源性損害6例（60%），神經源性損害3例（30%），二者兼有1例（10%）；視誘發(fā)電位異常7例（70%），聽誘發(fā)電位異常1例（10%）；腦電圖均有彌散性或局灶性異常，頭顱CT檢查均有腦梗死表現(xiàn)，頭顱MRI檢查均有大腦半球腦梗死樣異常信號改變。

3 討論

3.1 臨床特點 MELAS是一種以卒中樣發(fā)作和乳酸酸中毒為臨床特征的線粒體腦肌病，系母系遺傳，但散發(fā)患者也很多見，約75%的病人未發(fā)現(xiàn)明確的家族史。大多數(shù)病人早期生長發(fā)育正常。臨床表現(xiàn)可以多種多樣，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為抽搐、間斷性頭痛、偏癱、運動不耐受等。伴有輕度肌肉萎縮或卒中樣發(fā)作、輕偏癱、偏盲、失語等；上述臨床癥狀出現(xiàn)后反復發(fā)作，患者逐漸出現(xiàn)智能下降甚至癡呆；部分病人伴有其他發(fā)育異常，如性早熟、身材矮小、弓形足、發(fā)際低等。本病在頭顱MRI上表現(xiàn)為病灶范圍廣泛，且不按血管分布區(qū)分布，新舊病灶同時存在，以顳頂枕葉受累為主，且無明顯占位效應，DWI呈明顯高信號［1］，可見腦室擴大和腦萎縮，但腦萎縮程度與年齡不相符，大多數(shù)病人頭顱MRA表現(xiàn)正常，MRS在病灶處可見有明顯的乳酸峰。在MRI T2彌散加權像中大腦、小腦皮質緊鄰白質處出現(xiàn)異常及多灶性的高信號區(qū)是MELAS在MRI上的獨特表現(xiàn)。Hirano等［2］提出了下列診斷MELAS的標準：（1）28歲之前出現(xiàn)的卒中樣發(fā)作；（2）具有以癲或癡呆為特征的腦病表現(xiàn)或兩種臨床特征均存在；（3）存在高乳酸血癥或破碎紅纖維，兩者有其一或均存在。并且建議在存在以下三種征象的兩種或以上時診斷更為確切：（1）早期發(fā)育正常；（2）反復頭痛發(fā)作；（3）反復出現(xiàn)嘔吐。目前該診斷標準已經被廣泛采納。

3.2 鑒別診斷 由于 MELAS的臨床表現(xiàn)多種多樣，而且在診斷過程中經常需要進行一些特殊的輔助檢查，因此在臨床工作中容易與如下幾種疾病混淆而發(fā)生誤診誤治。

3.2.1 病毒性腦炎：是最容易與MELAS混淆的疾病之一，單純皰疹病毒性腦炎（herps simplex encephalitis，HSE）是病毒性腦炎中較常見的一種，與MELAS非常相似，但仍有很多不同點：①在臨床表現(xiàn)上，MELAS常以偏頭痛樣發(fā)作為首發(fā)癥狀，伴有視物模糊、聽力障礙、運動不耐受和（或）內分泌及代謝異常（如糖尿病、甲狀腺功能低下等）、身材瘦小的表現(xiàn)及家族史，且常反復發(fā)作。而HSE患者則很少出現(xiàn)視力及聽力障礙，偶可伴有幻嗅，最突出的表現(xiàn)是腦膜刺激征和各種程度的意識障礙，很少復發(fā)。②影像學方面，MELAS的病變主要分布在大腦后半部的顳枕頂葉皮層，單側或雙側受累，病灶不按大血管分布，而呈腦回樣水腫且無明顯占位效應，以皮層為主伴有皮層下受累。在亞急性期，T1WI可見皮層沿著腦回呈現(xiàn)高信號，在多次發(fā)病后，以往的病灶可能完全消失，或僅遺留有皮層層狀壞死，伴有不同程度的腦萎縮。鈣化則是MELAS的另一個影像學特征，有助于鑒別診斷，最常見的部位是蒼白球，其次是丘腦和齒狀核。此外，MELAS患者行MRS檢查病灶在1133ppm處出現(xiàn)的乳酸雙峰具有高度的敏感性［3］，提示線粒體功能異常導致細胞呼吸鏈代謝障礙，組織缺氧后出現(xiàn)無氧酵解加強，但這在鑒別診斷上特異性并不強。HSE的病灶最常累及顳葉中、下部，其次為額葉眶部，腦實質深部也可受累，但一般止于殼核外側緣，很少向前或后進展，有輕中度的占位效應。HSE在急性期就可出現(xiàn)腦組織壞死及病灶內小出血灶，在亞急性期有時也會出現(xiàn)類似MELAS的表現(xiàn)，在病灶邊緣T1WI見高信號表現(xiàn)，但這種情況比較少見。③腦電圖表現(xiàn)，MELAS可表現(xiàn)為全腦彌散性異常腦電圖，可伴有局灶性改變，可見癲腦電圖特有的棘慢波綜合、尖慢波綜合等。HSE則表現(xiàn)為以顳葉為中心的彌散性高波幅慢波，以及一側或雙側同時出現(xiàn)棘波、銳波或慢波。因此遇見臨床表現(xiàn)類似于HSE的患者，而腦電圖表現(xiàn)不典型時，要注意考慮線粒體腦肌病的可能性。

3.2.2 中樞神經系統(tǒng)血管炎：中樞神經系統(tǒng)血管炎（central nervous system vasculitis，CNSV），屬于神經系統(tǒng)相對少見的疾病，和MELAS型線粒體腦肌病一樣均可以急性腦卒中為起病方式，都存在有腦損害的基礎，給予恰當?shù)闹委熀笈R床癥狀可以緩解或改善。但在臨床實踐中二者不易進行鑒別，特別是在常規(guī)檢查及頭顱影像學上均無特異性表現(xiàn)，但兩者的治療方法及預后截然不同，因此明確診斷顯得極為重要。①在臨床表現(xiàn)上，CNSV多為急性起病，常見的首發(fā)癥狀為頭痛、肢體無力，癲發(fā)作較為少見，這正符合血管性疾病的臨床特征。病程中有復發(fā)—緩解的過程，大部分患者對激素治療效果好，甚至非常好。MELAS則起病相對緩慢，病程長，突出的首發(fā)癥狀是癲發(fā)作和頭痛，這正是診斷線粒體腦肌病的重要指征。②電生理檢查方面，兩種疾病的腦電圖均有異常表現(xiàn)。CNSV主要表現(xiàn)為彌漫性損害，伴局限性改變；MELAS存在有彌散性損害的同時可捕捉到性放電的證據(jù)，與其臨床表現(xiàn)相一致。因此，腦電圖對于 MELAS的診斷有極大幫助［4］，對兩種疾病的鑒別診斷有重要意義。同時MELAS在肌電圖上多有肌源性損害的證據(jù)，少部分病例可表現(xiàn)為神經源性損害或兩者兼有，甚至個別患者在重復電刺激時會出現(xiàn)類似于重癥肌無力的表現(xiàn)［5］，提示該病可合并神經肌肉接頭損害，使用能量合劑可使癥狀緩解，但使用抗膽堿能藥物治療無效。③影像學方面，兩種疾病在頭顱MRI上均可表現(xiàn)為病變范圍廣泛、對稱或不對稱、單發(fā)或多發(fā)、強化或不強化的異常病灶，但MELAS病灶往往不符合的血管分布。CNSV的病灶可累及大腦皮質、白質、腦干（橋腦、延髓）、甚至肺臟，分布范圍比MELAS更為廣泛。影像學上這些多發(fā)的病灶與炎癥所累及血管的大小有相關性，CNSV主要累及軟腦膜及皮層、皮層下的中、小動脈（直徑＜200μm），影像學上表現(xiàn)為彌散性病灶及局限性病灶并存。由于是血管壁的炎性損傷，病灶反復發(fā)作，通過MRI彌散加權成像結合表面彌散系數(shù)，可以反映出血管炎癥在不同時期的病變。此外，MRA和DSA是CNSV兩個重要的檢查手段［6］，典型的血管炎性改變表現(xiàn)為多發(fā)性的小血管交替狹窄和擴張，管壁不規(guī)整，或表現(xiàn)為血管閉塞。不過，近40%被證實為原發(fā)性CNSV的血管造影卻是正常的［7］，而且血管異常決非CNSV的診斷依據(jù)，只能提示有血管病變存在，仍需與多發(fā)性腦梗死進行鑒別。MRA對線粒體腦肌病的診斷則無特異性［8］。

3.2.3 腦梗死：對于臨床表現(xiàn)類似于缺血性腦卒中的患者，尤其對于病灶位于顳頂枕葉的中青年患者，如果在認真排查后，未發(fā)現(xiàn)明確的缺血性腦卒中的危險因素及病因，則應高度警惕MELAS的可能性。①腦梗死首發(fā)癥狀多為局灶性神經功能缺損的表現(xiàn)，可以伴有頭痛和癲發(fā)作，而MELAS首發(fā)癥狀多為頭痛及癲發(fā)作，相當一部分患者同時伴有發(fā)熱。②在影像學上，腦梗死的病灶累及血管分布區(qū)內的灰質和白質，而MELAS的病灶呈多發(fā)性，僅限于大腦、小腦皮質及皮層緊臨白質處，且深部白質相對保留，這恰恰是MELAS明顯區(qū)別于缺血性腦血管病的地方。

以上就MELAS型線粒體腦肌病的臨床特點以及容易與其混淆的三種疾病在臨床表現(xiàn)及輔助檢查方面做了一個簡單的概括和比較，以期使臨床醫(yī)生在工作中提高對MELAS的警惕性。對于MELAS來講，雖然最終明確診斷仍有賴于肌肉活檢或基因測序，但對于廣大基層醫(yī)院的醫(yī)生來說使用普通的檢查手段對MELAS進行早期的鑒別顯得更為重要。

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