BARD1基因與乳腺癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)性研究進(jìn)展

王江濤 綜述;孫 剛，馬斌林 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺頭頸外科，新疆烏魯木齊830011)

BARD1基因與乳腺癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)性研究進(jìn)展

王江濤 綜述;孫 剛，馬斌林 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺頭頸外科，新疆烏魯木齊830011)

BARD1;乳腺癌;基因多態(tài)性;亞細(xì)胞定位

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，并有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著女性生命健康，全球每年約有41萬的女性死于該病。在我國，乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，近20年來以3%～4%的速度快速增長，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于0.5%的世界平均水平［1］。在許多大、中城市，乳腺癌已居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，且與西方國家相比，我國婦女乳腺癌發(fā)病年齡平均低5～10歲。

與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的基因很多，BRCA1基因是近年來發(fā)現(xiàn)的高共顯乳腺癌易感基因，其與約80%的遺傳性乳腺癌以及部分散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。有研究表明，女性BRCA1基因突變攜帶者發(fā)展成為乳腺癌的比例高達(dá)60%～80%，并且其平均確診年齡要比一般人群提早20多年［2－4］。BRCA1基因編碼的蛋白含有多個(gè)重要的功能區(qū)域，如氨基端的環(huán)指區(qū)，以及羧基端的BRCT重復(fù)序列等，其結(jié)構(gòu)和功能的異常能改變相應(yīng)編碼蛋白的生物學(xué)活性和結(jié)合能力，在DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控等多種重要通路中發(fā)揮腫瘤抑制作用，維護(hù)基因組的穩(wěn)定性，從而在乳腺癌發(fā)生發(fā)展的多個(gè)階段發(fā)揮重要作用［5］。雖然高共顯的BRCA1基因突變能夠顯著增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，與家族遺傳性乳腺癌密切相關(guān)。但乳腺癌中家族遺傳性乳腺癌僅占10%～15%。在一般散發(fā)性乳腺癌人群中，高共顯的BRCA1基因突變頻率較低，這些患者發(fā)病的遺傳因素仍需闡明［6］。因而，近年來針對(duì)乳腺癌相關(guān)的新基因不斷被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)，其中尤以BARD1基因最受關(guān)注。

1 BARD1基因的概念及結(jié)構(gòu)

BARD1基因定位于2q34-35，其編碼的蛋白是BRCA1相關(guān)環(huán)指區(qū)蛋白，因其能夠與BRCA1蛋白的環(huán)指功能區(qū)相互作用而得名。BARD1氨基端具有一個(gè)環(huán)指功能區(qū)，由第46至90位氨基酸構(gòu)成，第427至525位氨基酸構(gòu)成3個(gè)錨蛋白重復(fù)序列，而羧基端有2個(gè)BRCT重復(fù)序列功能區(qū)，分別由616～653位氨基酸和743～777位氨基酸殘基構(gòu)成［7］。氨基端的環(huán)指區(qū)及其側(cè)翼序列(8～142位氨基酸)的功能極其重要，BARD1通過此區(qū)域與 BRCA1相互結(jié)合，并增強(qiáng)BRCA1的E3連接酶活性。而這種活性在DNA損傷應(yīng)答和修復(fù)相關(guān)的多種生物通路中是BRCA1所必須的［8－11］。

BARD1基因是在無BRCA1、BRCA2遺傳突變的家族性乳腺癌患者以及散發(fā)乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)突變的新的乳腺癌候選基因，被認(rèn)為是乳腺癌的另一個(gè)高共顯候選基因［12－16］。BARD1的結(jié)構(gòu)和功能比較清楚，發(fā)現(xiàn)BARD1基因編碼區(qū)含有5個(gè)稀有等位基因頻率高于10%的非同義氨基酸多態(tài)性(SNPS)，其中Pro24Ser(rslo48los)、Arg378Ser(rs2229571)和 Valso7Met(rsZo70094)為引起氨基酸改變的非同義多態(tài)性改變。由于BARD1在乳腺癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，且絕大多數(shù)乳腺癌為散發(fā)性，故推測(cè)BARD1基因的非同義氨基酸改變可影響B(tài)ARD1蛋白的功能，從而很可能單獨(dú)或聯(lián)合與一般人群的散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［17］。

2 BARD1基因產(chǎn)物的生物學(xué)功能

2.1 BARD1參與的亞細(xì)胞定位與乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究 許多蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位及生物學(xué)功能是通過其在胞核－胞質(zhì)間穿梭運(yùn)動(dòng)來調(diào)節(jié)的。其中BRCA1和BARD1為我們進(jìn)一步理解蛋白質(zhì)二聚化對(duì)其在細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)及定位的影響提供了一個(gè)新的模式系統(tǒng)。BRCA1主要在細(xì)胞核內(nèi)行使其生物學(xué)功能，如在DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控等多種重要通路中發(fā)揮腫瘤抑制作用，維護(hù)基因組的穩(wěn)定性，從而在乳腺癌發(fā)生發(fā)展的多個(gè)過程中發(fā)揮重要作用。而一旦進(jìn)入胞質(zhì)則發(fā)生凋亡，喪失其生物學(xué)功能。有研究認(rèn)為，BARD1可以結(jié)合到與BRCA1的環(huán)指結(jié)構(gòu)區(qū)及細(xì)胞核出核信號(hào)(NES)相重疊的區(qū)域，形成BARD1-BRCA1異二聚體復(fù)合體，進(jìn)而掩蓋了BRCA1的出核轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)，有效防止了BRCA1蛋白的出核轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而保留了BRCA1的生物學(xué)功能［18－20］。BRCA1與BARD1能夠通過核定位信號(hào)(nuclear localization signal，NLS)－核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑進(jìn)入細(xì)胞核，通過NLS與CRM1相互作用輸出細(xì)胞核。在 Anti-BRCA1顯性失活片段及BRCA1 siRNA共同作用下，形成的穩(wěn)定 BRCA1-BARD1異二聚體開始解離，形成游離的BARD1，其在NLS與CRM1介導(dǎo)下輸出細(xì)胞核，進(jìn)入胞質(zhì)，發(fā)生凋亡。同理，BRCA1-BARD1異二聚體在Anti-BARD1顯性失活片段的作用下，分解出的BRCA1在NLS與CRM1介導(dǎo)下輸出細(xì)胞核，進(jìn)入胞質(zhì)，發(fā)生凋亡，或與中心體、線粒體形成復(fù)合體，喪失其生物學(xué)功能［21－22］。

很多腫瘤阻遏蛋白如P53、APC、Smad4等在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)了亞細(xì)胞定位改變［23］。在某些情況下，這歸因于NLS和NES的肽轉(zhuǎn)運(yùn)序列活性的改變。如APC基因的腫瘤相關(guān)變異引起APC蛋白在胞核－胞質(zhì)間穿梭運(yùn)動(dòng)的增強(qiáng)，反之，P53基因突變則減弱其穿梭運(yùn)動(dòng)。因此BARD1除可以與BRCA1結(jié)合形成穩(wěn)定的異二聚體，行使BRCA1的多種生物學(xué)功能外，還具有獨(dú)立于BRCA1的細(xì)胞凋亡功能，可以通過胞核輸出到胞質(zhì)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴有活性的P53通過線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［24］。

2.2 BARD1在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的作用 研究發(fā)現(xiàn)在增殖和凋亡活躍的細(xì)胞中，都發(fā)現(xiàn)了 BRCA1和BARD1的存在，而且組織細(xì)胞增殖或凋亡越活躍，其BRCA1和BARD1表達(dá)越多。然而在一些與凋亡相關(guān)的細(xì)胞中只發(fā)現(xiàn)了BARD1的表達(dá)，如減數(shù)分裂前的精子細(xì)胞中只表達(dá)BARD1［25－26］。在正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不表達(dá)BARD1，但在缺氧引起細(xì)胞凋亡時(shí)則表達(dá)BARD1，進(jìn)一步說明BARD1在細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用。Irminger-Finger等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在離體實(shí)驗(yàn)中，BARD1的表達(dá)隨著遺傳壓力毒性的增大而上調(diào)，而這一機(jī)制依賴于P53的穩(wěn)定性及半胱氨酸酶3的活性。在此過程中，BARD1依賴于P53，但要受到BRCA1的調(diào)控。對(duì)于 BARD1與 P53的結(jié)構(gòu)聯(lián)系，BARD1通過其第510～604氨基酸殘基與P53相連，這一狹窄區(qū)域位于ANK與BRCT區(qū)域之間，在這一區(qū)間內(nèi)容易發(fā)生C557S及Q564H兩個(gè)基因突變，而該突變與腫瘤發(fā)生有關(guān)。在細(xì)胞系中，Q564H基因的突變?nèi)菀资笲ARD1喪失誘導(dǎo)凋亡的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BRCA1與BARD1的基因產(chǎn)物數(shù)量相稱時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞存活及DNA修復(fù)功能，而BRCA1基因產(chǎn)物超過BARD1時(shí)，則容易誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［28－29］。此外還研究表明，乳腺上皮細(xì)胞的接觸抑制和細(xì)胞S期均需要BARD1的參與，抑制BARD1可以誘導(dǎo)癌前表型。

2.3 BARD1在參與DNA修復(fù)中的作用 BRCA1蛋白氨基端的環(huán)指區(qū)及羧基端BRCT重復(fù)序列被證實(shí)為BRCA1靶向與 DNA損傷誘導(dǎo)聚集點(diǎn)的關(guān)鍵序列［30－31］。該聚集點(diǎn)是由BRCA1蛋白全長中具有相同電離輻射調(diào)控點(diǎn)模型的終止域組成的一種融合蛋白標(biāo)記物。體外研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1的BRCT區(qū)域序列在DNA片段的末端積累并形成聚集點(diǎn)(大約每個(gè)聚集點(diǎn)有10個(gè)單體)，然而，BRCT區(qū)域本身卻很少在DNA損傷聚集點(diǎn)染色。BRCA1氨基末端的環(huán)指區(qū)可以與BARD1聚集結(jié)合形成一個(gè)由12個(gè)單體組成的大分子環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該二聚體作用表現(xiàn)在增強(qiáng)泛素化，并為其提供支架［32］。該二聚體在 DNA修復(fù)整合中還需要BRCT與多重的包含磷酸絲氨酸的蛋白靶點(diǎn)，如MDC1，解螺旋酶，BACH1等相互作用［33－34］。BRCA1的BRCT區(qū)域中5382insC基因的突變與HCC1937乳腺癌細(xì)胞中電離輻射誘導(dǎo)的BRCA1聚集點(diǎn)形成缺失有關(guān)。當(dāng)在 MCF-7細(xì)胞中過度表達(dá)突變基因5382insC時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致DNA損傷聚集點(diǎn)形成缺失［35］。BRCA1特殊的核內(nèi)定位模型在DNA修復(fù)信號(hào)系統(tǒng)中具有廣泛的一致性。BRCA1被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞S期成不連續(xù)簇狀分布，并且與 RARD1及 RAD51共區(qū)域化［36－37］。BRCA1與復(fù)制蛋白增殖細(xì)胞核抗原共區(qū)域化只能在用復(fù)制抑制劑－羥基脲治療的細(xì)胞S期觀察到。這說明，其復(fù)合體可以在DNA損傷點(diǎn)聚集，在DNA修復(fù)中起到重要作用［38］。實(shí)驗(yàn)用電離輻射把DNA雙鏈斷開，將每個(gè)成簇的BRCA1在1 h內(nèi)分成10～40個(gè)不同的聚集點(diǎn)，這些不同的聚集點(diǎn)比在S期觀察到的體積更小，數(shù)目更多，電離輻射通過激活ChK1活性誘導(dǎo)細(xì)胞G2～M期停止及BRCA1在該檢測(cè)點(diǎn)的功能［39］。電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷引起PI－3－激酶ATM及ATR激活，引起B(yǎng)RCA1磷酸化和DNA修復(fù)蛋白在電離輻射誘導(dǎo)下聚集。參與DNA修復(fù)位點(diǎn)形成涉及ATM依賴的H2AX的磷酸化，H2AX是在DNA雙鏈斷裂點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)蛋白，另1組蛋白(作為DNA損傷檢測(cè)蛋白的介導(dǎo))MDC1在電離輻射誘導(dǎo)的聚集點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)，并且這兩者在形成磷酸化及核聚集過程中相互作用。BRCA1-BARD1異二聚體可以調(diào)節(jié)H2AX組蛋白的遍在蛋白化作用，從而誘導(dǎo)H2AX在DNA損傷聚集點(diǎn)中的作用［40－42］。

3 BARD1基因多態(tài)性在乳腺癌發(fā)病中的作用

BARD1基因存在的3個(gè)稀有等位基因頻率大于10%的非同義氨基酸多態(tài)性Pro24Ser、Arg378Ser和Val507Met中，Pro24Ser變異體基因型為24Pro/Ser和24Ser/Ser，Arg378Ser變異體基因型為 378Ser/Ser。 Huo等［43］通過507例乳腺癌與539例非乳腺癌的病例對(duì)照研究，證實(shí)BRAD1基因多態(tài)性與乳腺癌的易感性有關(guān)。他們測(cè)序了BARD1中所有的3個(gè)共同的非同義多態(tài)性改變，發(fā)現(xiàn)BARD1中Pro24Ser變異體基因型及Arg378Ser變異體基因型378Ser/Ser與各自的純合子相比，能夠顯著降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外Pro24Ser與Arg378Ser之間基因的交互作用非常明顯。在378Ser變異體等位基因攜帶者中，24Pro/Pro野生型純合子能明顯增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。但攜帶Pro24Ser變異體基因型的受試者患有乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。Pro24Ser位點(diǎn)突變基因型降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)在52歲以下年齡組、絕經(jīng)前婦女、無腫瘤家族史和 Arg378Ser位點(diǎn)突變基因型攜帶者中更強(qiáng)。Pro24Ser多態(tài)性位點(diǎn)位于BARD1增強(qiáng)異二聚體泛素連接酶活性的區(qū)域，該多態(tài)性改變有可能影響異二聚體泛素連接酶活性，進(jìn)而影響B(tài)RCA1/BARD1異二聚體的細(xì)胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA修復(fù)等腫瘤抑制功能［44］。近年來，Onay等［45］在398例乳腺癌和372例對(duì)照的加拿大人群中進(jìn)行的研究表明，Pro24Ser位點(diǎn)能夠降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與野生型CC相比，CT和TT均能夠降低20%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量不足或不同種族人群的差異性有關(guān)。Ishitobi等［46］在日本人群中也進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)聯(lián)研究(73例絕經(jīng)前和70例絕經(jīng)后乳腺癌患者和155例對(duì)照)，但并未發(fā)現(xiàn)Arg378Ser位點(diǎn)與乳腺癌易感性有關(guān)，然后日本婦女中378Ser突變等位基因頻率僅為0.063，顯著低于本研究中國人群的0.368和dbSNP數(shù)據(jù)庫中混合人群的0.442，這種顯著的差異可能是由于種族差異、小樣本所致的選擇誤差或不同基因分型方法的系統(tǒng)誤差。

4 問題及展望

BARD1的作用已經(jīng)基本明了，如與BRCA1環(huán)指區(qū)形成穩(wěn)定的異二聚體，行使BRCA1的多種生物學(xué)功能，在DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控等多種重要通路中發(fā)揮腫瘤抑制作用，維護(hù)基因組的穩(wěn)定性，還具有獨(dú)立于BRCA1的促細(xì)胞凋亡功能，乳腺上皮細(xì)胞的接觸抑制和細(xì)胞S期也需要BARD1的參與，另外BARD1的亞細(xì)胞定位對(duì)于維持BRCA1穩(wěn)定的生物學(xué)功能具有重要的作用，其基因多態(tài)性也證實(shí)與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)。但BARD1與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展的具體關(guān)系及詳細(xì)作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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R737.9;R730.23

A

1673－5412(2011)01－0077－04

國家自然科學(xué)基金(編號(hào):30960376);自治區(qū)衛(wèi)生廳科技人才專項(xiàng)科研項(xiàng)目(編號(hào):2009Y19)

王江濤(1985－)，男，碩士，主要從事頭頸、乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:byjiangtao@163.com

馬斌林(1961－)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事頭頸、乳腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

2010－12－28)