藥物基因組學(xué)在藥學(xué)中的應(yīng)用研究概況

崔宏偉，宋宏春，蘇秀蘭

現(xiàn)代藥學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域相當(dāng)廣泛，涉及感染發(fā)作的急癥藥物治療，以及糖尿病、慢性心功能不全等慢性病癥的藥物治療。臨床對于確診的疾病，醫(yī)生往往根據(jù)患者病癥給予藥物進(jìn)行治療，結(jié)果卻表現(xiàn)出同一藥物對患有相同病癥的不同患者有不同的藥物療效和毒副作用。部分患者服用藥物后，藥物可能沒起到任何作用；部分患者獲得滿意的治療效果；而還有一些患者服用藥物后會出現(xiàn)不舒服的感覺甚至危及生命。近來大量研究表明，遺傳多態(tài)性是造成不同個體對藥物反應(yīng)性差異的重要因素之一[1-2]。藥物代謝與轉(zhuǎn)運酶的個體遺傳差異導(dǎo)致個體對藥物不吸收、無法激活前藥活性及對活性藥物的代謝緩慢等不同的治療效果，由此推動了“藥物基因組學(xué)”迅速發(fā)展。所謂藥物基因組學(xué)，是一門研究個體基因組信息對藥物反應(yīng)效果的學(xué)科，同時，它將不同個體的體質(zhì)差異與藥物療法中有效性的提高以及副作用的減輕聯(lián)系在一起。通過藥物基因組學(xué)技術(shù)，如全基因組掃描（genome wide scans）分析、染色體重組分型分析（haplotype analysis）及單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分析，DNA 芯片（DNA chip）技術(shù)等，對個體基因型進(jìn)行測定，在用藥前對能否產(chǎn)生特定的用藥效果以及最佳的給藥量、副作用發(fā)生的概率等作出預(yù)測。它的產(chǎn)生與發(fā)展，使得醫(yī)生可以根據(jù)個體基因變異圖譜，或者某些蛋白及代謝標(biāo)志物表達(dá)量，指導(dǎo)患者合理用藥及選擇最佳治療措施以及節(jié)約新藥開發(fā)臨床試驗階段成本。這是實現(xiàn)被稱為“個體化醫(yī)療”或者“個性化醫(yī)療”的醫(yī)療服務(wù)不可或缺的技術(shù)。本文將對藥物基因組學(xué)在藥學(xué)中的應(yīng)用研究做一綜述。

1 藥物基因組學(xué)的產(chǎn)生及發(fā)展簡史

藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是利用人類基因組學(xué)研究不同人群（個體）基因組遺傳學(xué)差異及其對藥物反應(yīng)的影響，以促進(jìn)新藥開發(fā)和臨床個體化用藥的學(xué)科[1,3]。藥物基因組學(xué)是在藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。

藥物遺傳學(xué)的概念是 20 世紀(jì) 50年代由 Vogel[4]提出，是研究藥物反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)的一門學(xué)科，即研究包括藥物在內(nèi)的外界化學(xué)物質(zhì)（尤其是有毒外源物質(zhì)）引起機體反應(yīng)（主要指毒性和不良反應(yīng)）的遺傳多樣性。藥物基因組學(xué)除覆蓋藥物遺傳學(xué)研究范疇外，還包括與藥物反應(yīng)有關(guān)的所有遺傳基因組學(xué)信息，藥物代謝靶受體與轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)信息。20 世紀(jì) 80年代，分子遺傳變異研究取得進(jìn)展，且將相關(guān)研究內(nèi)容引入藥物遺傳學(xué)。至 20 世紀(jì) 90年代，隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)的深入研究以及人類基因組計劃的順利實施，人類基因的多態(tài)性不斷地被發(fā)現(xiàn)與證實，人們認(rèn)識到人體內(nèi)藥物的吸收、代謝和排泄過程涉及到多個基因的相互作用，即基因的多態(tài)性導(dǎo)致藥物反應(yīng)的多樣性[5]。首先發(fā)現(xiàn)的一種具有基因多態(tài)性的藥物代謝酶（CYP2D6）屬于細(xì)胞色素 P450 酶系，編碼該酶的基因具有多態(tài)性，導(dǎo)致患者對藥物呈現(xiàn)快代謝和慢代謝兩種不同的代謝方式[6]。后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)載脂蛋白 E（ApoE）基因亞型與患進(jìn)行性老年性癡呆有關(guān)，凝血素基因與患血栓癥有關(guān)等，從而形成了一門以基因多態(tài)性為基礎(chǔ)研究藥物效應(yīng)的個體間差異及其規(guī)律的新興交叉學(xué)科，即藥物基因組學(xué)。1997年6月，Abbott-Genenset 兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計劃，隨后又有大批制藥公司進(jìn)行藥物基因組開發(fā)，構(gòu)建了個體遺傳與藥物反應(yīng)的多樣性數(shù)據(jù)庫，標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時代的到來[7]。它是研究個體基因的遺傳學(xué)如何影響藥物反應(yīng)的一門新興的藥物學(xué)和遺傳學(xué)交叉的學(xué)科[8]，其闡述了從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系。藥物基因組學(xué)不是以發(fā)現(xiàn)新基因、探明疾病的發(fā)生機制和預(yù)見發(fā)病風(fēng)險為目的，而是利用已知的基因組學(xué)理論，研究遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響，或以藥物效應(yīng)和安全性為主要目標(biāo)，研究藥物動力學(xué)和藥效學(xué)差異的基因特征，以及基因變異所致的不同個體對藥物的不同反應(yīng)[9]。

2 藥物基因組學(xué)研究的內(nèi)容

藥物基因組學(xué)是以提高藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、清除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對藥物的不同反應(yīng)，并由此為平臺開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥、提高藥物作用有效性、減少藥物不良反應(yīng)、降低藥物開發(fā)總成本，從而努力提高患者治療質(zhì)量[10]。藥物基因組學(xué)依據(jù)個體 DNA 信息，幫助其選擇適當(dāng)?shù)乃幬锛八幬飫┝浚源颂岣哂盟幍暮侠硇耘c安全性。

藥物基因組學(xué)的研究大致如下：第一步，對個體進(jìn)行部分候選基因檢測，篩選變異基因以及基因變異所造成的生物學(xué)改變；第二步，充分利用現(xiàn)有分子遺傳學(xué)、分子基因組學(xué)及蛋白組學(xué)等技術(shù)進(jìn)行更多候選基因的研究；最后進(jìn)行個體全基因組水平的關(guān)聯(lián)分析[11]。在這過程中，其涉及到的方法及技術(shù)主要有表觀型（phenotype）和基因型（genotype）分析、連鎖分析（1inkage analysis）、關(guān)聯(lián)分析（association analysis）、藥物效應(yīng)圖譜（medicine response profiles，MRPs）、單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）、全基因組相關(guān)性研究（genome-wide association study，GWAS）、DNA 芯片技術(shù)（DNA chip），應(yīng)用 DNA 微陣列（DNA micro arrays）監(jiān)測基因表達(dá)[12]及表達(dá)水平多態(tài)性質(zhì)譜分析等。此外還涉及如凝膠電泳技術(shù)、包括聚合酶鏈反應(yīng)、實時熒光定量方法、等位基因特異的擴(kuò)增技術(shù)、熒光原位雜交技術(shù)、熒光染色高通量基因檢測等技術(shù)來檢測一些與藥物作用的靶點或與控制藥物代謝等相關(guān)的基因變異[13]。

3 藥物基因組學(xué)的應(yīng)用

3.1 在藥動學(xué)研究中的應(yīng)用

3.1.1 藥物代謝酶多態(tài)性導(dǎo)致的機體對藥物代謝能力的差異 藥物代謝酶多態(tài)性研究主要集中在細(xì)胞色素氧化酶 P（CYP）的多態(tài)性研究上。藥物代謝酶多態(tài)性由同一基因位點上具有多個等位基因引起，其多態(tài)性造成不同個體間藥物代謝反應(yīng)的差異，是藥物療效、毒副作用差異的原因之一，如 CYP450 氧化酶的基因具有遺傳多態(tài)性，并有明顯的種族差異，其對藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)和臨床使用安全性均有影響[14]，是一類對來源于食物、藥物等內(nèi)源性物質(zhì)具有廣泛氧化與降解作用的含血紅素蛋白酶。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)超過 400 個 CYP 同工酶，人體內(nèi)有 50 多種 CYP 同工酶催化氧化多種藥物。與人類關(guān)聯(lián)密切的 CYP 代謝酶有CYP1A、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C8、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 以及 CYP3A 等。其中 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 的多態(tài)性與個體間差異有很大關(guān)聯(lián)性[15]。CYP2D6 是最早被發(fā)現(xiàn)存在藥物氧化代謝遺傳多態(tài)性的 CYP450 酶，至今已發(fā)現(xiàn) 75 個 CYP2D6 的不同等位基因。它們的變化可直接影響藥物的代謝率。因此，個體根據(jù)自己的遺傳基因信息，分為CYP 酶缺乏、CYP 酶較低含量、CYP 酶中等含量以及 CYP 酶富有[16-17]。從而導(dǎo)致個體之間對藥物代謝的不同。據(jù)報道稱，大約有 5.3%的住院患者伴有藥物不良反應(yīng)[18]。原因是許多藥物的不良反應(yīng)均與 CYP450 酶系的基因變異有關(guān)。這些變異可以導(dǎo)致人體內(nèi)某些藥物代謝加快或減慢，結(jié)果導(dǎo)致某些藥物在體內(nèi)堆積產(chǎn)生“大劑量”，而其他藥物由于代謝速度加快，效用還沒有及時發(fā)揮就已被排除體外。Mulder 等[19]研究了CYP2D6 的基因多態(tài)性和辛伐他汀降脂作用和副作用發(fā)生的關(guān)系，攜 CYP2D6 缺陷型等位基因患者辛伐他汀降低血清膽固醇的作用是野生型純合子的 2 倍，而攜帶重復(fù)等位基因患者辛伐他汀降低血清膽固醇的作用僅為野生型純合子的 1/10。另外，CYP2C19 與 CYP2C8 的基因多態(tài)性也可以影響藥物的代謝[20-22]。

3.1.2 藥物轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性 除了代謝酶之外，由多藥耐藥基因 MDR1（multidrug resistant gene）編碼的 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在決定藥物吸收分布和藥物排泄中起著重要的作用[23]，是目前藥物基因多態(tài)性研究的新方向。P-gp 是一種逆濃度梯度將特定的藥物及內(nèi)源性物質(zhì)轉(zhuǎn)運的蛋白，存在于人體各種組織中，比如上胃腸道的黏膜、腎小管上皮細(xì)胞膜、睪丸 、胎盤以及血-腦脊液屏障的內(nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)。研究表明，存在于血-腦脊液屏障內(nèi)皮細(xì)胞膜的 P-gp 具有限制藥物自由進(jìn)入腦部的作用，其功能改變將直接影響藥物的治療效果[24]。利用 SNPs 技術(shù)對 MDR1分析發(fā)現(xiàn)，MDR1 位點 rs2032582 與 rs1045642 基因變異，會導(dǎo)致 P-gp 功能改變[25]，從而導(dǎo)致某些治療精神病癥藥物失去治療作用，甚至產(chǎn)生副作用。

此外，Kajinami 等[26]報道 MDR1 基因 C3435T 多態(tài)性和阿托伐他汀療效之間的關(guān)系，服藥后女性 CC 型攜帶者血清 LDL-C 下降的最少，男性中則無此種相關(guān)性。各基因型 HDL-C 升高的幅度依次為CC > CT > TT，表明他汀改變體內(nèi) HDL-C 水平，其中 P-糖蛋白發(fā)揮一定作用。

3.2 藥物直接作用靶位的基因多態(tài)性

藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性可以決定藥物在體內(nèi)的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應(yīng)的直接因素。受體活性高，則對藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產(chǎn)生正常藥效。例如：與心血管藥物代謝密切相關(guān)的 CYP2C9*2（C430T）和 CYP2C9*3（A1075C）靶位基因變異能降低 CYP2C9 活性，從而影響香豆素類藥物的藥代動力學(xué)特性[27]；組織激肽釋放酶基因的多態(tài)性與 2 型糖尿病密切相關(guān)[28]；載脂蛋白 E 的多態(tài)性與慢性腎病的代謝綜合征有關(guān)[29]；糖皮質(zhì)激素受體基因 G679S 多態(tài)性與激素抵抗型哮喘相關(guān)[30]。

3.3 藥物基因組學(xué)與合理用藥

合理用藥的核心是個體化給藥，目前主要的方法是測定藥物的體液濃度，計算藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計個體化給藥方案。這一方法對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何實現(xiàn)個體化給藥，目前尚無可靠方法。另外，對于診斷、一般狀況、治療藥物、血藥濃度相同而療效有差異的患者，用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)機制無法解釋時，需從藥物基因組學(xué)的角度來考慮，這種情況是藥物相關(guān)基因的多態(tài)性和患者個體基因的差異造成的?；蚨鄳B(tài)決定了患者對藥物的不同反應(yīng)，依據(jù)患者基因組的特征來優(yōu)化藥療方案。例如，BRCA1 或 BRCA2 基因變異的婦女患卵巢癌的比例為16%～60%，而正常人群患病比例僅為1.7%[31]。將高血壓和正常血壓有關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性系統(tǒng)進(jìn)行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發(fā)生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關(guān)，這些個體差異模型數(shù)據(jù)，將為高血壓治療提供依據(jù)[32]。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑[33]。

3.4 藥物基因組學(xué)與新藥開發(fā)

藥物基因組學(xué)研究已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新藥開發(fā)的各個階段。目前，廣泛利用藥物基因組學(xué)研究方法，如全基因組掃描、染色體重組分型分析及候選基因篩選（candidate gene）技術(shù)，可以對藥物作用靶點基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)的作用效果做出評估與鑒定。在新藥開發(fā)的臨床試驗階段，藥物基因組學(xué)技術(shù)內(nèi)容有助于將受試者按照個體對藥物代謝的能力差異進(jìn)行分組；有助于預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生及對試驗結(jié)果的判定；有助于減少藥物化合物篩選過程中的損耗。

新藥開發(fā)過程中，新藥的有效性與安全性是最重要的兩個指標(biāo)。藥物基因組學(xué)方法應(yīng)用于新藥開發(fā)臨床試驗中有很多優(yōu)點：首先，藥物基因組學(xué)方法有助于預(yù)測藥物的有效性。藥物的有效性，在很大程度上，取決于藥物發(fā)揮效應(yīng)的靶區(qū)域，這些區(qū)域都可以被藥物基因組學(xué)方法檢測。例如，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的抗 HER2 單克隆抗體的藥物-曲妥珠單抗（trastuzumab）在早期的臨床試驗中，被發(fā)現(xiàn)僅僅對HER2 蛋白高表達(dá)的女性具有很好的療效，在后續(xù)實驗中還發(fā)現(xiàn)僅僅是女性的 HER2 蛋白過高表達(dá)。說明若在藥物試驗前沒有利用基因組學(xué)方法對受試者進(jìn)行分組試驗，則藥物的有效性就不會被發(fā)現(xiàn)[34-35]。其次，藥物基因組學(xué)方法有助于預(yù)測藥物的安全性。藥物毒性發(fā)生主要是由于體內(nèi)血藥濃度過高造成，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是由于個體遺傳基因多態(tài)性導(dǎo)致個體對藥物代謝能力差。大量研究表明 CYP 基因，如 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 等在不同人群中對藥物代謝能力不同。與傳統(tǒng)的預(yù)測藥物安全性方法相比，即監(jiān)測藥物的血藥濃度值，藥物基因組學(xué)具有更多優(yōu)勢，即根據(jù)個體的基因信息，采用單核苷酸多態(tài)性檢測藥物代謝酶能力。因此，藥物基因組學(xué)方法是一種預(yù)測藥物安全性更好的方法。

在藥物基因組學(xué)方法應(yīng)用之前，藥物有效性與安全性指標(biāo)的預(yù)測性都很低，結(jié)果導(dǎo)致沉重的經(jīng)濟(jì)損失。目前，伴隨著藥物基因組學(xué)方法的應(yīng)用，這種情形已經(jīng)徹底改變，大大降低了新藥開發(fā)的經(jīng)濟(jì)損失。利用體外檢測的方法，我們可以在臨床試驗前確定研發(fā)的藥物是否與藥物代謝酶多態(tài)性有關(guān)，決定是否繼續(xù)進(jìn)行試驗。同時，這些信息有助于在臨床試驗 I 期篩選具有正常代謝酶系的患者參與實驗，以及阻止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

目前已有 70 余種藥物增加或修改了遺傳藥理學(xué)標(biāo)簽，如用于治療結(jié)直腸癌的依立替康[36-37]、用于治療炎癥性腸病和兒童白血病的巰基嘌呤和用于預(yù)防心臟病發(fā)作和中風(fēng)的抗凝藥華法林[38-39]等，用于指示不同基因型患者在應(yīng)用該藥物時的療效和毒性，幫助醫(yī)生為個別患者定制劑量，增加藥品使用的安全性和有效性。藥物基因組學(xué)的應(yīng)用將節(jié)省高昂的臨床研究成本、縮短上市所需時間、保證上市后的安全性和有效性就是藥物基因組和個體化用藥給新藥臨床研究帶來的革命性變化[40]。

4 展望

藥物基因組學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用非常廣泛，利用藥物基因組學(xué)知識提供的藥物有效性與安全性信息，能夠更大程度上促進(jìn)臨床合理用藥，節(jié)約新藥開發(fā)成本、縮短新藥研發(fā)周期。但它的發(fā)展也面臨著各種問題與挑戰(zhàn)。目前最主要的問題就是研究成本高，將增加臨床應(yīng)用負(fù)擔(dān)；目前藥物基因組方法篩選的生物標(biāo)記物數(shù)量過少，且如何遵循標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床治療，因此應(yīng)用于臨床存在一定困難；另外藥靶的高度多態(tài)性會使藥物審批標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，入市變得困難。以藥物基因組學(xué)的相關(guān)檢測指標(biāo)來考慮新藥的許可批準(zhǔn)，能否獲得成功還是個未知數(shù)；另一方面，藥物基因組學(xué)載有大量個人基因信息，存在有關(guān)個人隱私泄密等社會和倫理道德問題。我們相信隨著各種新技術(shù)的研究和應(yīng)用，以上這些問題很快就會解決。藥物基因組學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂兄鼮閺V闊的應(yīng)用前景。

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