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    中醫(yī)化痰行瘀法抗肝纖維化研究進展

    2011-08-15 00:51:20陳國中張永生浙江中醫(yī)藥大學杭州310053
    關(guān)鍵詞:抗肝鱉甲胞外基質(zhì)

    陳國中 徐 珊 張永生 浙江中醫(yī)藥大學 杭州310053

    中醫(yī)化痰行瘀法抗肝纖維化研究進展

    陳國中 徐 珊 張永生 浙江中醫(yī)藥大學 杭州310053

    肝纖維化 中醫(yī)藥療法 化痰行瘀法

    肝纖維化(hepaticfibrosis,HF)是指肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)(extracellu-larmatrix,ECM)成分過度增生與異常沉積,導致肝臟結(jié)構(gòu)或功能異常的病理變化,是各種慢性肝病共有的病理特征,是發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段。而以肝星狀細胞(hepatic satellitecel,HSC)為中心環(huán)節(jié),由枯否細胞、自然殺傷(naturalkiller,NK)細胞以及其他各種細胞和細胞間相互作用的信號因子共同構(gòu)成,以綜合調(diào)控的方式影響肝纖維化的進程[1-2]。HSC在肝纖維化的形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[3-5]。慢性肝損傷通過某些途徑激活靜止態(tài)HSC,活化的HSC產(chǎn)生大量ECM,ECM在Diss間隙內(nèi)過度沉積,最終導致肝纖維化產(chǎn)生[6-7]。HSC與肝NK細胞、枯否細胞、肝細胞以及聚集于肝臟的其他炎癥細胞以相應的信號分子為介質(zhì),發(fā)生復雜交叉感應,打破細胞外基質(zhì)的生成與降解平衡,觸發(fā)肝纖維化。肝纖維化形成主要由肝星狀細胞(HSC)活化,細胞外基質(zhì)(ECM)生成過度,降解相對不足,在肝內(nèi)大量沉積所致。大量研究證實,肝星狀細胞(HSC)激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣細胞(MFBs)和成纖維細胞(FC)及大量合成、分泌細胞外基質(zhì)(ECM)是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)和共同通路[8]。調(diào)節(jié)肝星狀細胞(HSC)活化和細胞外基質(zhì)(ECM)代謝是抗肝纖維化的關(guān)鍵。中醫(yī)藥抗肝纖維化也基本基于這個環(huán)節(jié)來開展研究。

    1 實驗研究

    1.1 復肝抗纖方 該方立足于“痰濕”、“瘀血”兩個關(guān)鍵因素,選用穿山甲、山慈菇、茯苓、水紅花子等組成,具有活血滲濕、化痰散結(jié)作用。張翼宙[9]將全方按藥物不同作用組成活血利水組、化痰散結(jié)組和活血化瘀組,結(jié)果顯示,活血利水組有降低肝纖維化大鼠模型ALT的作用,化痰散結(jié)組有降低AST作用,全方組及活血化瘀組對AST、ALT均有降低作用。證明其能改善肝功能,具有抗肝纖維化作用。

    1.2 活血滲濕方 活血滲濕方由穿山甲、山慈菇、黃芪、茯苓及水紅花子等中藥組成,具有活血滲濕、化痰散結(jié)、益氣健脾的功效。膠原蛋白是ECM的最主要成分,慢性肝病患者尤其是肝硬化患者的內(nèi)皮細胞數(shù)量減少、功能下降,攝取和降解透明質(zhì)酸(Haluronic acid,HA)能力障礙,血清HA水平顯著升高。研究顯示,血清HA是最好的非侵入性的肝纖維化監(jiān)測標志物[10]。張治國等[11]研究發(fā)現(xiàn),與模型組比較,活血滲濕方治療組可明顯降低肝纖維化大鼠模型血清HA水平;并且SR染色、纖維化分級結(jié)果顯示大鼠肝纖維化程度明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01,P<0.05)。

    1.3 三七丹參片 主要成分為三七、丹參、香附等,具有活血化瘀、舒肝理氣等功效,其抗肝纖維化作用機制主要有:抗自由基過氧化損傷、促進損傷肝細胞的修復、抑制炎性因子釋放、改善肝臟微循環(huán)、抑制膠原生成、促進病理沉積膠原的降解、抑制HSC活化。李武等[12]將三七丹參片作用于肝纖維化大鼠模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與模型對照組相比,三七丹參治療組的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、HA、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、IV型膠原(IV-C)均明顯降低(P<0.05);肝細胞變性、壞死及纖維組織增生明顯減少(P<0.05)。實驗表明,三七丹參片具有抗實驗性肝纖維化的作用。

    1.4 壯肝逐瘀顆粒 該藥由絞股藍、黃芪、靈芝、醋鱉甲、虎杖、當歸、土鱉蟲、三七組成,具有壯肝、化瘀作用。林壽寧等[13]將其作用于肝纖維化大鼠模型,觀察6周發(fā)現(xiàn),壯肝逐瘀治療組可明顯降低肝纖維化大鼠血清中HA、層黏連蛋白(LN)、PCⅢ、血清ID膠原(CIV)、轉(zhuǎn)化生長因子-βl(TGFβl)、金屬蛋白酶1組織抑制因子(TIMP-1)、ALT、AST的含量,提示壯肝逐瘀顆粒可有效拮抗大鼠肝纖維化,其機制可能與抑制肝纖維化組織TGFβl和TIMP-1的表達有關(guān)。

    1.5 加味桃核承氣湯 由《傷寒雜病論》活血化瘀方桃核承氣湯為基礎(chǔ)化裁而成,加莪術(shù)、鱉甲以軟堅散結(jié),加丹參、三七以增強活血化瘀之力度,加白術(shù)、茯苓、紅棗益氣健脾化濕,香附疏肝理氣,氣行則血行,因而全方具有活血軟堅、疏肝解郁、健脾化濕之功。α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)是HSC激活的標志[14]。趙治友等[15]研究發(fā)現(xiàn),加味桃核承氣湯對CCl4誘導的肝纖維化大鼠模型有顯著的治療效果,其主要通過降低α-SMA的表達,抑制HSC的激活,發(fā)揮抗肝纖維化作用。

    1.6 肝心寧膠囊 主要由何首烏、女貞子、丹參、莪術(shù)、茵陳、五味子、枸杞子等多味中藥組成,具有滋補肝腎、化瘀軟堅、利濕解毒的功效,對肝纖維化及早中期肝硬化有一定療效。激活的HSC分泌多種細胞因子,如:TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶(metallopro-teinases,MMPs)和TIMP-1等。其中TGF-β1是最強的致纖維化因子,可以促進ECM產(chǎn)生、減少ECM降解;而TIMP-1與MMPs動態(tài)平衡破壞(即前者升高后者降低)可以促進膠原纖維的累積,并促進肝纖維化的發(fā)展。李志鋼等[16]研究發(fā)現(xiàn),肝心寧通過降低α-SMA,TIMP-1蛋白表達并增強基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP-13)蛋白表達,抑制HSC的活化及降解了過度生成的膠原纖維,從而抑制肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

    2 臨床研究

    2.1 柔肝靈顆粒 由黃芪、丹參、當歸、漢防己、豬苓、莪術(shù)、炙鱉甲、炙甘草、木香組成,具有軟肝活血、益氣滲濕之功效。侯寶峰等[17]將確診為慢性乙型肝炎肝纖維化患者90例隨機分為兩組,治療組45例采用柔肝靈顆粒,對照組45例口服大黃蟅蟲丸,兩組均以3個月為1個療程,觀察治療前后兩組臨床癥狀,肝纖維化指標血清HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對照組相比,治療組總有效率80%,較對照組40%提高了1倍(P<0.01),并且治療組的肝纖維化四項指標值均明顯下降(P<0.01)。實驗證明,柔肝靈顆粒具有很好的改善臨床癥狀和抗纖維化作用。

    2.2 復方鱉甲軟肝片 主要成分為鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參,由11種名貴中草藥材精制而成,具有軟堅散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血的功效,用于慢性肝炎肝纖維化以及早期肝硬化瘀血阻絡、氣血虧虛兼熱毒未盡證,該藥能激活多種酶促進肝纖維組織降解;促進肝組織修復和肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。胡翠蘭等[18]研究發(fā)現(xiàn),復方鱉甲軟肝片能明顯改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能,有效降低血清ALT、AST、總膽紅素(TBil)、LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ值,具有良好的抗肝纖維化和保肝降酶作用。

    2.3 清絡飲方 由澤蘭、紅花、水蛭、赤芍、桃仁、黃芩、薏苡仁、通草、板藍根、田基黃、雞骨草、白花蛇舌草、人參、當歸、鱉甲組成,具有活血化瘀、軟堅散結(jié)、清熱利濕、健脾養(yǎng)肝作用,諸藥合用具有疏通脈絡,清除肝內(nèi)淤積,降低門靜脈壓,改善食道靜脈曲張,防止出血,促進纖維降解和阻斷肝內(nèi)纖維化增生等作用。王萍等[19]對清絡飲治療慢性乙肝后肝纖維化的臨床療效進行觀察,將40例患者隨機分為兩組,治療組20例口服清絡飲加味,對照組20例常規(guī)治療,治療3個月。與治療前相比,治療組癥狀、體征、肝功能指標改善比較明顯,肝纖維化指標HA、LN、PCⅢ和IV-C明顯降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而對照組無明顯差異(P<0.05)。結(jié)果提示,清絡飲治療慢性乙肝后肝纖維化,可明顯改善患者癥狀、體征,恢復肝功能。

    2.4 加味鱉甲煎湯 該方是在張仲景的經(jīng)典方鱉甲煎丸基礎(chǔ)上化裁而來,由鱉甲、赤芍、丹皮、丹參、當歸、大黃、柴胡、桂枝、半夏、厚樸、黨參、黃芪、阿膠、茯苓、白術(shù)、山藥、白花蛇舌草等組成,具有活血化瘀、健脾益氣滋腎之功效。能保護肝細胞,促進肝細胞再生,抗肝纖維化,改善肝臟血液循環(huán),恢復肝細胞功能。臨床觀察表明,此湯劑能顯著降低HA、Ⅳ-C、PCⅢ等肝纖維化指標,有一定臨床推廣價值[20]。

    綜上所述,肝星狀細胞(HSC)活化和細胞外基質(zhì)(ECM)代謝紊亂是是肝纖維化的關(guān)鍵,中醫(yī)藥抗肝纖維化也基本基于這個環(huán)節(jié)來開展研究。用中醫(yī)藥化痰行瘀法有中醫(yī)學經(jīng)典文獻理論基礎(chǔ),同時有不少相關(guān)的實驗研究和臨床實踐已證明有效。用化痰行瘀法治療肝纖維化涉及肝纖維化發(fā)生發(fā)展多環(huán)節(jié)的細胞凋亡、細胞信號轉(zhuǎn)導、代謝組學、基因組學、蛋白質(zhì)組學等多靶點,能達到暢通血脈、疏通經(jīng)絡、軟堅化痰、散瘀消結(jié)等功效,能夠改善肝內(nèi)微循環(huán)、護肝降酶、促進肝細胞再生、軟縮肝脾、控制肝纖維組織增生、降低纖維細胞活性。用化痰行瘀法治療肝纖維化確有療效,能夠延緩、遏制和逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程。采用中醫(yī)藥化痰行瘀法防治肝纖維化,對防止肝硬化及肝癌的發(fā)生發(fā)展有積極作用。

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    2010-06-18

    ·調(diào)查研究·

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