腫瘤微環(huán)境中的相關免疫細胞

任儀鵬 步榮發(fā) 張 蕾 黃雪蕾

以往人們認為免疫反應均是抑制腫瘤發(fā)展的，但近年來研究發(fā)現(xiàn)未完全消除的免疫反應如慢性炎癥，可以促進腫瘤生長。正常情況下炎癥免疫通過招募修復細胞修復感染或者損傷組織，同時孤立該區(qū)域從而阻斷感染傳播，當感染得到控制，正常組織的功能得以逐漸恢復。但炎性反應有時并未消退，而這些未消退的炎性免疫就會表現(xiàn)出影響代謝以及促進腫瘤細胞生長，存活和血管發(fā)生的能力[1,2]。即使在和炎性反應未明確關系的腫瘤組織中也發(fā)現(xiàn)了多種免疫細胞，并對于它們對腫瘤的作用究竟如何是目前腫瘤免疫研究的熱點之一。其涉及的免疫細胞有很多，主要包括：

1.腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞

1.1 腫瘤相關巨噬細胞(TAM)和骨髓來源抑制性細胞(MDSC)

1.1.1 TAM TAM不是均一性的，而是分類的，其亞群可依據(jù)對氧的需求和腫瘤發(fā)展階段來劃分[3,4]。

腫瘤早期，第一類TAM細胞浸潤被激活，對炎性介質(zhì)產(chǎn)生反應，釋放促炎因子和趨化因子如CXCL19和CXCL10，從而募集免疫細胞如Th1，Th17和NK細胞并促進其分化。同時，炎癥部位產(chǎn)生的細胞因子如GM-CSF和IFN-γ促進了第一類巨噬細胞狀態(tài)的維持，并通過上調(diào)T細胞調(diào)節(jié)相關的細胞因子如IL-12p35,IL-12p40,IL-23以及TNF-α的轉(zhuǎn)錄，促進淋巴細胞的增生和Th1/Th17細胞反應[5]。

在中后期腫瘤組織中，低含氧量區(qū)域，第二類TAM細胞及其相關細胞占多數(shù)。它們分泌細胞因子促進Th2的分化和募集[4]。第二類巨噬細胞表達特異性細胞因子和趨化因子包括CCL17，CCL22，CCL24從而利于Treg的募集和分化增殖。第二類巨噬細胞通過產(chǎn)生VEGF或者EGF促進血管發(fā)生[3]。

TAM可以通過他們中的第一類細胞促進炎性反應進程，產(chǎn)生細胞因子如IL-6,TNF-α,IL-23和IL-12[1,6-8]，從而促進相關免疫細胞的增殖和募集，并實現(xiàn)部分的抗腫瘤作用。也可通過第二類細胞促進腫瘤生長，其抑制作用是通過產(chǎn)生TGF-β1和IL-10實現(xiàn)的[3,8,9]。這個作用是兩方面的，也根據(jù)不同的腫瘤類型和發(fā)展階段而有所區(qū)別。

1.1.2 MDSCMDSC表現(xiàn)為異質(zhì)群體的幼稚髓樣細胞，尚未向巨噬細胞、樹突狀細胞或者粒細胞分化。并通過含氮氧化物，活性氧簇和分泌TGF-β實現(xiàn)對T細胞的抑制性調(diào)節(jié)，同時也促進Treg的誘導，有利于抗炎反應[9,10]。這些細胞已在人和鼠的腫瘤中發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生高水平的IL-6，并可對IL-6、IL-β和IFN-γ產(chǎn)生反應，有報道稱MDSC可對巨噬細胞分泌因子如VEGF產(chǎn)生作用[9,10]。正常情況下MDSC遷移后可以自然進行分化，但有研究報道腫瘤微環(huán)境中的細胞因子會阻礙其分化，轉(zhuǎn)而促進幼稚MDSC的擴增和活化[9]，結果導致MDSC的增多，抑制免疫細胞發(fā)揮作用，從而抑制抗腫瘤免疫。在這個過程中IL-6是一個關鍵的細胞因子，可通過激活信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子3(Stat3)促進腫瘤細胞的增殖并抑制細胞凋亡[1,11]；IL-6也可影響T細胞亞群的分化，尤其在其它細胞因子如TGF-β存在的情況下[12]；還有報道顯示IL-6在致癌物所致的肝癌發(fā)生中起促進作用[13,14]；另外IL-6在血管生成中起作用，通過NF-κB信號通路在較多自身免疫疾病中發(fā)揮作用[6,15]。

雖然腫瘤細胞和炎性細胞之間的關系錯綜復雜，但其中Stat3和NF-κB應是關鍵的轉(zhuǎn)錄因子，二者形成一條正反饋回路并促進腫瘤發(fā)展[6,11]。Iliopoulos等研究發(fā)現(xiàn)在一個致敏反應細胞(Src)、癌基因依賴的腫瘤轉(zhuǎn)化模型上，炎性反應的誘導對于腫瘤生成是關鍵點，其中Src誘導的炎性反應就是由NF-κB介導的，引起IL-6的增多，繼而激活Stat3通路，而IL-6又進一步激活NF-κB，形成一個正向回路。[16]

1.2 CD4+Th1細胞和CD8+T細胞 通常認為產(chǎn)生IFN-γ的CD4+Th1和CD8+T cells在抑制和殺傷腫瘤細胞、抑制腫瘤生長中起作用。在引流淋巴結中和腫瘤微環(huán)境中均可發(fā)現(xiàn)這些抗腫瘤的效應細胞[17]。有研究認為這與良好的預后存在聯(lián)系[18]。

在CD4+Th1和CD8+T細胞產(chǎn)生的眾多細胞因子中，IFN-γ目前看來是最重要的起到抑制腫瘤作用的細胞因子。另外CD8+T的細胞毒性效應也可直接介導腫瘤細胞的死亡。但這些細胞在抗腫瘤免疫中可以起到多大作用尚不清楚，應該考慮腫瘤微環(huán)境中還存在有免疫抑制因素。比如巨噬細胞及其分泌因子對腫瘤均存在一定的促進作用，所以抗腫瘤的Th1、CD8+T及TAM之間是否存在聯(lián)系很值得探討。

1.3 Treg 這是一類表達CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的CD4+T細胞亞群，被命名為Treg（CD4+CD25+Foxp3+）。一方面正常情況下可有效調(diào)節(jié)炎性反應程度[19]。另一方面在腫瘤中對于有效免疫的抑制能助長了腫瘤發(fā)展[20]。如Treg可通過抑制CD4+和CD8+T細胞的激活，在腫瘤微環(huán)境中抑制抗腫瘤細胞免疫。

國內(nèi)外已開始對Treg在人類腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中作用的研究。例如在非小細胞肺癌和卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤相關T細胞中Treg含量增加，而進一步研究顯示這些細胞可以分泌免疫抑制因子TGF-β[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌中CD25+Treg分泌的TGF-β可以引起免疫抑制[22]。部分學者在動物和人肝細胞癌中發(fā)現(xiàn)CD4+Foxp3+Tregs有所升高，但對這種腫瘤的具體影響尚不清楚[23]。

總之，慢性炎性反應和自身免疫中Treg表現(xiàn)出限制炎性免疫、抑制細胞損傷和細胞增殖作用，其作用在腫瘤發(fā)生早期抑制致癌的炎性因素發(fā)揮作用。但一旦腫瘤形成，Treg及其細胞因子可能轉(zhuǎn)而通過影響效應性T細胞功能并抑制腫瘤細胞破壞，從而促進腫瘤生存。

1.4 是Th17細胞 Th17細胞是一類新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞亞群，與較多自身變異性疾病和慢性炎性疾病都有關系并已在多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)其存在[24]。在TGF-β和IL-6的刺激下原始CD4+T細胞優(yōu)先向Th17分化，而前兩者都是通過Stat3激活而介導的。此外，IL-23對于維持和擴增Th17細胞數(shù)量是一個關鍵的因子，而最近研究則發(fā)現(xiàn)IL-23具有促癌作用，能夠在腫瘤微環(huán)境中促進炎性反應和血管生成，同時減少CD8+T細胞浸潤[25]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的Th17的存在拮抗了產(chǎn)生IFN-γ的Th1細胞[12,26]。另外一項用B16黑色素瘤細胞系研究鼠類腫瘤形成的研究發(fā)現(xiàn)IL-17信號對于腫瘤發(fā)生有重要作用，可直接作用于腫瘤和基質(zhì)細胞引起IL-6產(chǎn)生，IL-6則可以激活Stst3信號通路[27]。由此可見Th17細胞拮抗Th1細胞的分化和功能，因此具有促進腫瘤的作用。

研究發(fā)現(xiàn)在IL-17A缺乏小鼠的肺黑色素瘤模型上，過繼轉(zhuǎn)移的腫瘤特異性Th17細胞具有促進腫瘤特異性CD8+T細胞激活的作用，因而產(chǎn)生對抗腫瘤的作用[28]。

2.結論

通常認為CD4+Th1和CD8+T是免疫細胞中的抗腫瘤主力，而TAM,MDSC,CD4+Foxp3+Treg細胞、Th17細胞以及相關的細胞因子如IL-6、TNF、IL-1β、IL-23、TGF-β則有重要的促瘤作用。

綜上所述，這些免疫細胞和細胞因子在不同的微環(huán)境和腫瘤發(fā)展的不同階段起到的作用是完全不同的。而這種不同就是因為發(fā)揮作用的不是某一種免疫細胞或者細胞因子，而是所有抗瘤和促瘤因素組成的網(wǎng)絡。在腫瘤微環(huán)境中的免疫網(wǎng)絡就決定了腫瘤的起始或是結局。因此研究腫瘤環(huán)境中這個網(wǎng)絡的相互作用和相互調(diào)節(jié)機制比單獨研究某個因素較有意義。以后研究中，我們也許更應該著眼于上述這些腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的相互作用或影響。

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