阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與擴(kuò)張性心肌病

王 蓓

阻塞性睡眠呼吸暫停低綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)在睡眠呼吸障礙疾病中發(fā)病率最高，對人體健康和生命的危害最大。OSAHS是一種以睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的上氣道完全或不完全阻塞而導(dǎo)致頻繁發(fā)生的呼吸暫?；虻屯饬繛樘卣鞯乃吆粑系K性疾病，其成年人患病率約為4%［1］。流行病學(xué)調(diào)查、臨床研究和實驗性基礎(chǔ)研究分別在不同角度和不同方面一致地證實了OSAHS與多種心血管疾病具有較高的相關(guān)性，并可顯著增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率［2］，如高血壓病、冠心病、心律失常、肺動脈高壓和心力衰竭等，目前OSAHS已被認(rèn)為是多種心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的一個重要的危險因素，同時未經(jīng)治療的OSAHS也成為心血管疾病患者死亡率增加的獨立危險因素之一［3］。

擴(kuò)張性心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種以心室擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為主要特征、原因不明的心肌疾病，也是除冠心病、高血壓病以外導(dǎo)致心衰的主要原因之一。近年來DCM發(fā)病率在我國有逐漸增高的趨勢。目前研究認(rèn)為DCM發(fā)病因素包括［4］:心肌細(xì)胞的控制基因出現(xiàn)異常、病毒感染、免疫系統(tǒng)功能紊亂和機(jī)械壓力等，這些因素導(dǎo)致心肌細(xì)胞逐漸發(fā)生變性、壞死、凋亡、纖維化和間質(zhì)水腫，使心臟出現(xiàn)心腔擴(kuò)大、室壁變薄等重構(gòu)，心功能逐漸減低出現(xiàn)心力衰竭。臨床治療中主要采取降低心臟前后負(fù)荷、營養(yǎng)心肌、改善代謝、增加心肌收縮力和糾正心功能為主的措施。

臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分DCM患者合并有不同程度的OSAS，使用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療后，此類患者不僅心臟功能明顯改善，同時心臟結(jié)構(gòu)也發(fā)生部分可逆性改變，這使得OSAHS與DCM之間的相關(guān)性成為一個值得探討的問題。

首先要清楚的在什么情況下考慮DCM患者合并有OSAHS，而且OSAHS的存在是否嚴(yán)重影響DCM的治療效果。如臨床上DCM患者經(jīng)過常規(guī)的、正規(guī)的治療:強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道拮抗劑、β受體拮抗劑后仍存在頑固的心衰或緩慢性的心律失常，如:心動過緩，且多發(fā)生在夜間睡眠過程中，此時應(yīng)高度懷疑是否存在有OSAHS。再觀察患者是否是存在肥胖、口唇發(fā)紺等體征，詢問病史有無夜間睡眠打鼾史、晨起口干、頭痛史、白天嗜睡、記憶力下降等，如存在上述情況應(yīng)考慮對DCM患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)，以明確OSAHS的診斷。OSAHS與DCM兩者之間是否存在相關(guān)性，目前尚缺乏大規(guī)模的、多中心的臨床研究所證實，本文僅就目前研究發(fā)現(xiàn)的一些現(xiàn)象做一介紹。

一、OSAHS引起心血管疾病的相關(guān)機(jī)制

OSAHS主要的病理生理改變是慢性間歇低氧、二氧化碳潴留、胸腔負(fù)壓增大、反復(fù)微覺醒、睡眠結(jié)構(gòu)異常，在此基礎(chǔ)上通過一系列的變化導(dǎo)致血壓、心率的劇烈波動及心臟自律功能障礙，目前認(rèn)為有關(guān)OSAHS引發(fā)心血管疾病的可能機(jī)制如下［5］:

1.氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng):心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化及血栓形成，而動脈粥樣硬化代表著一個慢性炎癥過程。近年來的研究發(fā)現(xiàn)OSAHS本身也是一個慢性炎癥過程，OSAHS患者都有較高水平的炎癥標(biāo)志物，同時致炎因子與抗炎因子之間的平衡失調(diào)也是OSAHS引起心血管疾病的重要原因之一。OSAHS患者睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的間歇性低氧和再氧合可產(chǎn)生類似于缺血-再灌注的損傷，促使白細(xì)胞活化，導(dǎo)致白細(xì)胞內(nèi)活性氧持續(xù)過量生成，產(chǎn)生過多的超氧化物自由基等，直接損害內(nèi)皮細(xì)胞，引起各種炎癥因子的釋放，誘導(dǎo)白細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞游走、聚集，觸發(fā)動脈粥樣硬化等一系列病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS主要能引起4類血漿炎癥細(xì)胞因子的升高:①細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，血管細(xì)胞黏附分子-1，P-選擇素等;②炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子如白介素-1(interleukin-1，IL-1)，白介素-6(interleukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等;③C-反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP);④ 金屬蛋白酶。這些細(xì)胞因子共同作用促進(jìn)了粥樣斑塊的形成和發(fā)展。

2.血管內(nèi)皮功能損害:內(nèi)皮細(xì)胞通過通過合成和釋放多種生物活性物質(zhì)維持血管功能的完整性，通過調(diào)節(jié)血管的反應(yīng)來適應(yīng)不同的物理或化學(xué)刺激，維持血管收縮和舒張之間的平衡，當(dāng)其平衡失衡時可引起內(nèi)皮功能受損。OSAHS由于慢性間歇低氧和復(fù)氧，引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，兩者均可使內(nèi)皮功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為一氧化氮(NO)水平下降，內(nèi)皮素(ET)分泌增加，NO/ET比值下降。NO下降可引起血小板聚集，白細(xì)胞黏附，組織細(xì)胞抗氧化作用減弱，自由基生成增多，血管平滑肌細(xì)胞增殖、移行，血管通透性增加以及脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮，促使內(nèi)膜斑塊增厚，動脈粥樣硬化形成等。ET-1升高可促進(jìn)心肌收縮，血管收縮，血管阻力增加，冠狀動脈痙攣。此外OSAHS患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高，可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起血管重構(gòu)，管腔狹窄，并可引起動脈粥樣硬化斑塊的破壞，進(jìn)一步引發(fā)白細(xì)胞黏附等，加快動脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征的發(fā)生。

除上述兩個主要原因外，自主神經(jīng)功能紊亂、血流黏度增高、高凝狀態(tài)、纖溶系統(tǒng)異常及內(nèi)分泌代謝異常等也參與OSAHS引發(fā)的心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

二、OSAHS對心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響

已有國內(nèi)外研究證實OSAHS發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程中有許多因素可能參與了心臟重構(gòu)過程，并對心臟的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生很大影響，可表現(xiàn)為右心室肥厚、擴(kuò)張，右肺動脈內(nèi)徑增大，右室E/A比值下降［6］，而對左心的影響則表現(xiàn)為室間隔厚度、左室后壁厚度增加，左室搏出量減少［7］。其具體機(jī)理如下:①交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性持續(xù)增高，使血壓升高，心率增快而心肌耗氧增加，體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)濃度升高，患者心肌β1-受體密度下調(diào)，引起心肌重構(gòu)，影響心肌代謝，改變正常血流動力學(xué);②胸內(nèi)負(fù)壓增加了心腔透壁壓力梯度，影響心室功能、心臟自律性和血液動力學(xué)的穩(wěn)定性，可能導(dǎo)致心室壁增厚，心臟前、后負(fù)荷增大，心房擴(kuò)大，心室收縮功能受損;③OSAHS患者睡眠過程中反復(fù)低氧和再氧合可產(chǎn)生類似缺血再灌注損傷的病理過程，導(dǎo)致白細(xì)胞產(chǎn)生大量的自由基等，直接損害內(nèi)皮細(xì)胞，選擇性激活促炎轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)引起炎癥因子的釋放;④ OSAHS具有血黏度增高、血小板活性及纖維蛋白原水平增加等血栓形成的風(fēng)險標(biāo)志物，影響血流動力學(xué)，使血管內(nèi)皮功能障礙。已有動物實驗證實頻繁發(fā)生的不同程度的低氧使大鼠心肌發(fā)生多發(fā)微灶性梗死、心肌缺血，進(jìn)而導(dǎo)致心室重構(gòu)、心功能下降。

三、OSAHS與DCM的相關(guān)性

Akiko等［8］研究發(fā)現(xiàn)在52例DCM患者中呼吸暫住低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)≥20/h的有21例，占全部患者的40.4%，隨機(jī)將其分為兩組，其中10例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用BiPAP呼吸機(jī)治療，在治療三個月后心功能明顯改善，與未使用BiPAP呼吸機(jī)治療的對照組(11例)比較差異顯著，且左室收縮、舒張末期內(nèi)徑也明顯縮小，提示無創(chuàng)呼吸機(jī)治療不僅改善了患者的心功能同時也使患者擴(kuò)大的左室縮小，同時治療組在隨訪期間無患者死亡，未治療組在隨訪期間有4例死亡，占全部患者的36.4%。王蓓等［9］隨訪4例合并OSAS的DCM患者，單純常規(guī)藥物治療效果不理想，頻繁發(fā)生夜間心衰，其中一例因頑固的竇性心動過緩安裝三腔起搏器后仍未能解決竇緩，聯(lián)合CPAP治療半年至28個月后，隨著OSAS癥狀的緩解，4例患者心功能均明顯改善，表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)增加、左室舒張末內(nèi)徑縮小、心功能分級改善，提示心功能改善、部分?jǐn)U大的心臟腔室內(nèi)徑發(fā)生了可逆性改變。

以上兩個臨床研究均證實OSAHS與DCM有共同存在的可能，兩者同時存在時使DCM的治療效果差，患者預(yù)后不良，因此需要在藥物治療DCM的同時對OSAHS也進(jìn)行無創(chuàng)呼吸機(jī)的相應(yīng)治療，這樣不僅能取得良好的臨床效果，而且可使部分受損的心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變。臨床上對于合并有OSAHS的DCM患者，早期診斷和治療OSAHS可能會改善其臨床癥狀、縮短住院時間、提高患者生活質(zhì)量。由于以上兩項研究均是小樣本的研究，所得結(jié)論可靠性有限，仍需大樣本的、隨機(jī)的、多中心的進(jìn)一步研究來證實DCM與OSAHS之間的相關(guān)性。

四、無創(chuàng)呼吸機(jī)治療對心臟功能和心臟結(jié)構(gòu)的影響

目前已有眾多研究證實無創(chuàng)呼吸機(jī)治療可以顯著改善心功能，在心力衰竭的治療中發(fā)揮不可替代的作用，尤其是對充血性心衰發(fā)揮著更為顯著的治療作用。其作用機(jī)制是:無創(chuàng)通氣阻斷了反復(fù)發(fā)作的慢性間歇低氧——再氧合及頻繁的微覺醒，并對抗了上氣道阻塞時用力吸氣導(dǎo)致的胸內(nèi)壓劇烈波動，從而減少腎上腺素分泌，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，穩(wěn)定了血流動力學(xué)，既可減輕心室前后負(fù)荷，又可緩解和消除氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，改善心肌代謝，從而提高心功能。也有研究證實無創(chuàng)呼吸機(jī)治療不僅可以有效地改善心功能，而且可以緩解引起心臟重構(gòu)的多個危險因素［10］，有效的預(yù)防OSAHS患者心臟結(jié)構(gòu)的異常改變，并使已受損的結(jié)構(gòu)改變發(fā)生一定的逆轉(zhuǎn)［11］。

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及研究均證實OSAHS與DCM存在著一定的相關(guān)性，科學(xué)地診斷和治療OSAHS對DCM患者有著不可低估的臨床作用，它不僅可能減少DCM患者心衰的發(fā)生及進(jìn)一步加重，而且對全面降低DCM患者的致殘率、致死率、提高DCM患者的生活質(zhì)量和生存時間都有著不可替代的重要作用。

1 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會睡眠呼吸疾病學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會.睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識［J］.中華內(nèi)科雜志，2009，48(12):1059-1067.Sleep apnea disease group of respiratory disease.branch and cardiovascular disease branch of China medical association.Sleep apnea and cardiovascular disease expert consensus［J］.Chin J Int Med，2009，48(12):1059-1067.

2 Rohit Budhiraja，Pooja Budhiraja，Stuart F Quan.Sleep disordered breathing and cardiovascular disorders［J］.Respir Care，2010，55:1322-1332.

3 Marin JM，Carrizo SJ，Vicente E，et al.Long-term cardiovascular outcome in men with obstructive sleep apnea-hypopnoea with or without treatment with contiunuous positive airway pressure:an observational study［J］.Lancet，2005，365:1046-1053.

4 王玉亭，王庭槐.擴(kuò)張型心肌病發(fā)病機(jī)理及治療進(jìn)展［J］.中國心血管雜志，2005，10(3):230-231.WANG Yu-ting，WANG Ting-huai.Pathogenesis and treatment progress of dilated cardiomyopathy［J］.Chin J Cardiovasc Med，2005，10(3):230-231.

5 Bradley TD，F(xiàn)loras JS.Obstrcutive sleep apnea and its cardiovascularconsequences［J］.Lancet，2009，373:82-93.

6 Otto ME，Belohlavek M，Romero-Corral A，et al.Comparison of cardiac structural and functional changes in obese otherwise healthy adults with versus without obstructive sleep apnea［J］.Am J Cardiol，2007，99:1298-1302.

7 王 蓓，劉 輝，劉卓拉.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對患者左心結(jié)構(gòu)和功能的影響［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):55-56.WANG Bei，LIU Hui，LIU Zuo-la.Effects of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome on left ventricular structure and function in patients［J］.Chin J Tuber Respir Dis，2007，30(1):55-56.

8 Akiko Noda，Hideo Izawa，Hiroyuki Asano，et al.Beneficial effect of bilevel positive airway pressure on left ventricular function in ambulatory parients with idiopathic dilated cardiomyopathy and centeal sleep apnea-hypopnea［J］.Chest，2007，131:1694-1701.

9 王大鵬，王 蓓，王 強(qiáng)，等.持續(xù)氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停合并擴(kuò)張性心肌病患者臨床經(jīng)驗總結(jié)及分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33(9):700-702.WANG Da-peng，WANG Bei，WANG Qiang，et al.Clinical experience and analysis of continuous positive airway pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome and dilated cardiomyopathy［J］.Chin J Tuber Respir Dis，2010，33(9):700-702.

10 Kohler M，Pepperell JC，Casadei B，et al.CPAP and measures of cardiovascular risk in males with OSAS［J］.Eur Respir J，2008，32:1488-1496.

11 Drager LF，Bortolotto LA，F(xiàn)igueiredo AC，et al.Obstructive sleep apnea，hypertension，and their interaction on arterial stiffness and heart remodeling［J］.Chest，2007，131:1379-1386.