COX-2與息肉病變的相關(guān)性研究進(jìn)展

邊 錦（綜述）,吳 平（審校）

（昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,昆明 650031）

息肉病是臨床上的常見(jiàn)良性病變,但其形成的確切機(jī)制至今未明確。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外大量的研究結(jié)果表明,息肉的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果,其中,細(xì)胞因子在息肉的發(fā)生、發(fā)展中的重要作用越來(lái)越受到人們的重視。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase,COX）2是炎癥過(guò)程中的一個(gè)重要誘導(dǎo)酶,具有催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素、調(diào)節(jié)多種炎性遞質(zhì)表達(dá)等重要作用,與鼻息肉發(fā)病關(guān)系密切?，F(xiàn)擬從息肉的發(fā)生、病理及 COX-2的生物學(xué)效應(yīng)等方面進(jìn)行分析,以探討 COX-2與息肉發(fā)生的相關(guān)性。

1 COX-2的生物學(xué)特性

COX又稱(chēng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶,是前列腺素合成過(guò)程中一個(gè)主要的限速酶,可將花生四烯酸代謝成各種前列腺素產(chǎn)物,從而參與機(jī)體的多種病理生理過(guò)程,如炎性反應(yīng)、發(fā)熱、出凝血機(jī)制等。1971年英國(guó) Vane[1]在研究阿司匹林的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),COX具有抑制前列腺素合成的作用。該酶于1976年純化,于 1988年被克隆成功。1991年,COX的兩種同工酶存在,即 COX-1和 COX-2被發(fā)現(xiàn)[2]。一般認(rèn)為,COX-1介導(dǎo)生理過(guò)程,而 COX-2介導(dǎo)病理過(guò)程。目前國(guó)內(nèi)外研究表明[3,4],COX-2在正常組織幾乎不表達(dá),而與炎癥等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。哺乳動(dòng)物 COX至少有兩種同工酶,即 COX-1和 COX-2。雖然,二者的基因有部分同源性（約61%）,但表達(dá)形式和功能卻不同。COX-1是結(jié)構(gòu)型酶,COX-2是誘導(dǎo)型酶。近年的研究表明[5],COX-2除參與多種腫瘤細(xì)胞增生、抗凋亡和血管生成外,還參與炎性反應(yīng)。誘導(dǎo)型 COX-2約由 600個(gè)氨基酸組成,人COX-2基因定位在 1號(hào)染色體上,長(zhǎng)約 8.3 kb,由 10個(gè)外顯子和 9個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成,產(chǎn)物長(zhǎng)約 4.5 kb。COX-2表達(dá)的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平上,即細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子、脂多糖、癌基因等各種刺激,經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),如 G蛋白耦聯(lián)機(jī)制、組織多肽抗原活化的蛋白激酶 C介導(dǎo)的通路以及生長(zhǎng)因子受體、Src活化的酪氨酸激酶介導(dǎo)的通路,而作用于 COX-2的 5′端的調(diào)控序列,促進(jìn) COX-2轉(zhuǎn)錄,從而誘導(dǎo) COX-2的表達(dá)。COX-2可以被炎性反應(yīng)因子（如白細(xì)胞介素 21）、生長(zhǎng)因子（如表皮生長(zhǎng)因子）高度誘導(dǎo)。低氧、紫外線 B、雄激素、scr、ras癌基因、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、苯并芘亦可誘導(dǎo)COX-2基因表達(dá)。p53、高脂魚(yú)油、抗氧化劑和雌激素抑制 COX-2基因表達(dá)。

2 COX-2與子宮內(nèi)膜息肉的關(guān)系

子宮內(nèi)膜息肉為子宮內(nèi)膜基底層局限性增生,帶蒂突向?qū)m腔,由內(nèi)膜腺體和間質(zhì)組成,可發(fā)生在子宮頸或者宮腔的任何位置。盡管子宮內(nèi)膜息肉是臨床常見(jiàn)的病變,但其病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確,與內(nèi)膜局部?jī)?nèi)分泌紊亂、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡失衡和外源性藥物應(yīng)用有關(guān)。病理學(xué)發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜息肉由子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)組成,表面被覆子宮內(nèi)膜上皮。其間質(zhì)常纖維化、膠原化及成簇厚壁血管;腺體常擴(kuò)大,輪廓不規(guī)則。

郭春等[6]研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原,在子宮內(nèi)膜血管的生成過(guò)程起著重要作用,它在子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)較正常內(nèi)膜顯著增高。而在腫瘤的研究[7,8]中已經(jīng)證實(shí),COX-2高表達(dá)能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的形成。

紀(jì)統(tǒng)慧等[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)檢測(cè) COX-2與細(xì)胞色素芳香化酶基因 mRNA在子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)COX-2 mRNA在子宮內(nèi)膜息肉及息肉周?chē)鷥?nèi)膜中均有較強(qiáng)表達(dá)。Erdemoglu等[10]研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)前后息肉的腺體和間質(zhì)中均有 COX-2、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-2和 MMP-9表達(dá),絕經(jīng)前息肉間質(zhì)中 COX-2、MMP-2和 MMP-9的表達(dá)明顯強(qiáng)于絕經(jīng)后息肉,除 MMP-9外,絕經(jīng)前后息肉腺體中各項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)均無(wú)明顯差異。故認(rèn)為,絕經(jīng)前后息肉中 COX-2、MMP-2和 MMP-9表達(dá)的不同歸因于其絕經(jīng)狀況不同,絕經(jīng)前后息肉有共同的發(fā)病機(jī)制,COX-2、MMP-2和 MMP-9可能參與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生。

3 COX-2與鼻息肉的關(guān)系

3.1 鼻息肉 鼻息肉是鼻腔鼻竇黏膜的慢性炎癥,特征是炎癥黏膜上帶蒂或廣基的高度水腫的炎性組織。其發(fā)病機(jī)制仍然是個(gè)模糊的問(wèn)題。現(xiàn)在認(rèn)為,鼻息肉病并非為單一發(fā)病因素所引起的疾病。研究表明,遺傳因素、免疫因素、纖毛功能障礙、Yong綜合征、阿司匹林不耐受、Wegeng肉芽腫、變應(yīng)性真菌性鼻竇炎等多種因素[11,12]均與此疾病有關(guān)。Tos等[13]提出的上皮破裂理論得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可,即:水腫黏膜固有壓力增大導(dǎo)致上皮破裂,黏膜固有層突出上皮破損處,黏膜上皮通過(guò)破損邊緣向中心生長(zhǎng)趨于覆蓋破損處。如果再生的上皮生長(zhǎng)速度不足以覆蓋疝出部位,或者黏膜固有層疝出部位繼續(xù)生長(zhǎng),鼻息肉及蒂將就此形成。如果小的帶蒂息肉已經(jīng)形成,即使疝出部位徹底上皮化,鼻息肉也不會(huì)消失。鼻息肉的組織病理學(xué)特點(diǎn)為:鼻息肉被覆呼吸道上皮,基質(zhì)水腫伴大量嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。其中,多數(shù)息肉組織切片可見(jiàn)大量嗜酸粒細(xì)胞,使之成為鼻息肉最重要的病理學(xué)特征之一[14]。大量的嗜酸粒細(xì)胞在黏膜層及黏膜下層聚積,提示嗜酸粒細(xì)胞可能在鼻息肉病的發(fā)生中具有重要的意義,可釋放多種炎性介質(zhì)引起細(xì)胞及組織損傷,如血小板活化因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血管通透因子、去甲腎上腺素等均可在鼻息肉組織中檢測(cè)到高表達(dá)[15,16]。

3.2 COX-2與鼻息肉的關(guān)系 鼻息肉是鼻部的常見(jiàn)病,其發(fā)病率較高,成人發(fā)病率為 1%～2%,易復(fù)發(fā)（術(shù)后復(fù)發(fā)率 15%～40%）。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展,人們認(rèn)識(shí)到鼻息肉的發(fā)病是在多種因素共同作用下鼻黏膜的慢性炎癥病變,炎性遞質(zhì)在鼻息肉的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子在鼻息肉的發(fā)生中起著重要作用。

COX-2具有多種功能,與鼻息肉病的發(fā)生有著諸多聯(lián)系,其催化產(chǎn)物前列腺素可擴(kuò)張血管,抑制血小板的聚集,從而趨化嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn),造成局部細(xì)胞水腫。COX-2能促進(jìn)血管形成,在腫瘤的研究中已經(jīng)證實(shí),COX-2高表達(dá)能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知最強(qiáng)的血管通透因子之一,可特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使其分裂、增殖,并且有增加微血管通透性的功能。據(jù)報(bào)道[17],鼻息肉組織血管內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF的表達(dá)明顯高于中鼻甲黏膜,表明 VEGF可能通過(guò)微血管的高通透性作用導(dǎo)致鼻息肉間質(zhì)的極度水腫。VEGF在鼻息肉組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞和腺體細(xì)胞中的表達(dá)較高,VEGF對(duì)鼻息肉發(fā)生過(guò)程中組織極度水腫有著非常重要的作用[18,19]。另外,研究發(fā)現(xiàn)[20],COX-2高表達(dá)可使 MMP活性增加。據(jù)張欣欣等[21]報(bào)道,MMP已經(jīng)被證實(shí)可以破壞基底膜導(dǎo)致鼻黏膜病理性改變,在鼻息肉的發(fā)生以及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。而 Chen等[22]報(bào)道,MMP可能是鼻息肉病的發(fā)病原因之一。

4 聲帶息肉與 COX-2的關(guān)系

4.1 聲帶息肉的組織病理學(xué)、發(fā)病機(jī)制 聲帶息肉是引起聲嘶的耳鼻喉科良性病變,常發(fā)生于聲帶邊緣,近聲帶前、中 1/3交界處,無(wú)蒂或有蒂,有時(shí)雙側(cè)聲帶均有發(fā)生。聲帶息肉在組織學(xué)上分為 5層。①上皮層:鱗狀細(xì)胞構(gòu)成,正常情況下不角化。②固有層的淺層:由疏松纖維和基質(zhì)構(gòu)成,Reinke′s間隙屬于該層,含極少細(xì)胞的層狀的疏松結(jié)締組織覆于由蛋白多糖和糖蛋白組成的基質(zhì)上形成被蓋狀結(jié)構(gòu)。正常聲帶組織鏡下可見(jiàn)少許纖維細(xì)胞、膠原纖維和彈性纖維,平行于聲帶的游離緣有少數(shù)幾條血管。這樣的疏松結(jié)構(gòu)對(duì)于維持聲帶黏膜的振動(dòng)非常必要。③固有層的中間層:主要是彈力纖維。④固有層的深層:由膠原纖維構(gòu)成。⑤聲帶肌:構(gòu)成聲帶的主體。固有層的中間層和深層稱(chēng)為聲韌帶。一般認(rèn)為聲帶息肉起源于聲帶的 Reinke′s間隙,在聲帶有局限炎癥的基礎(chǔ)上伴隨發(fā)聲損傷是聲帶息肉的重要形成機(jī)制[23]。

根據(jù)病理分型,聲帶息肉一般分為 4種類(lèi)型。①水腫型:間質(zhì)改變主要為疏松結(jié)締組織顯著水腫,部分標(biāo)本可見(jiàn)組織間隙擴(kuò)張呈裂隙狀或囊狀,散在出血區(qū)。②血管擴(kuò)張型:間質(zhì)中可見(jiàn)中小血管明顯擴(kuò)張、淤血,擴(kuò)張的小血管排列不規(guī)則。③玻璃樣變型:間質(zhì)中以玻璃樣變?yōu)橹饕淖?。④纖維樣變型:以致密的纖維組織為主要結(jié)構(gòu)。

既往研究發(fā)現(xiàn),各種刺激可導(dǎo)致聲帶上皮層的變化,出現(xiàn)增生、角化和發(fā)育不良等;固有層變化表現(xiàn)為水腫、炎性滲出、含鐵血黃素的沉積、血管擴(kuò)張、新生血管等。

長(zhǎng)期以來(lái)普遍認(rèn)為聲帶息肉的發(fā)病與以下因素有密切關(guān)系:①用聲不當(dāng)與用聲過(guò)度。②繼發(fā)于上呼吸道感染,炎癥導(dǎo)致黏膜充血、水腫而形成。③吸煙。④自主神經(jīng)功能紊亂。⑤變態(tài)反應(yīng)。聲帶息肉的形成是多方面因素共同作用的結(jié)果,而其中某一方面起主導(dǎo)作用。

4.2 COX-2與聲帶息肉的關(guān)系 從以上子宮內(nèi)膜息肉、鼻息肉與聲帶息肉的病理、發(fā)病機(jī)制可以看出:息肉的發(fā)生在病理上都具有相似性,均被認(rèn)為是非特異性慢性炎癥,炎癥灶血管滲透性增加,組織充血水腫,細(xì)胞滲出,局部細(xì)胞增生,逐漸形成息肉,該過(guò)程伴有血管形成和細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化。從聲帶息肉的病理及分型上看,聲帶息肉的發(fā)生是從血管擴(kuò)張、通透性增加、組織水腫的過(guò)程。

目前,關(guān)于 COX-2是否在聲帶息肉形成過(guò)程中起著重要作用尚未得到證實(shí)。Karahan等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到,在聲帶息肉的基質(zhì)細(xì)胞以及血管壁中MMP-2、MMP-9、COX-2表達(dá)明顯高于正常聲帶組織。能否就此證實(shí) COX-2在聲帶息肉發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用呢?這需要進(jìn)一步的研究。

5 結(jié) 語(yǔ)

在息肉組織中檢測(cè)到 COX-2高表達(dá),鼻息肉、子宮內(nèi)膜息肉及聲帶息肉的發(fā)病被認(rèn)為與炎性反應(yīng)密切相關(guān),但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。其治療方法上均以手術(shù)治療為主。就聲帶息肉的治療而言,主要通過(guò)顯微支撐喉鏡手術(shù),療效尚可,但仍有部分病例復(fù)發(fā),給患者造成一定的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)對(duì)聲帶息肉的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的研究,但 COX-2與聲帶息肉的是否有相關(guān)性,目前僅見(jiàn)國(guó)外極少文獻(xiàn)報(bào)道。如果能利用實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí) COX-2與聲帶息肉的相關(guān)性,將能豐富聲帶息肉的發(fā)病學(xué)理論。若 COX-2確與聲帶息肉的發(fā)病過(guò)程有關(guān),COX-2抑制劑的應(yīng)用也許會(huì)有助于延緩聲帶息肉的形成或阻止聲帶息肉術(shù)后復(fù)發(fā)。

[1] Vane JR.Inhibition of prostaglandin synt hesis as a mechanisMof action for the aspirin-like drugs[J].Nat New Biol,1971,231（25）:232-235.

[2] Seibert K,Masferrer JL,Fu JY,et al.The biocheMical and pharmacologicalmanipulation of cellular cyclooxygenase（COX）activity[J].Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res,1991,21A:45-51.

[3] Kapoor M,Shaw O,Appleton I.Possible anti-inflaammatory role of COX-2-derived prostaglandins:implications for inflammation research[J].Curr Opin Invest Drugs,2005,6（5）:461-466.

[4] Tanigawa T,Watanabe T,Hamaguchi M,et al.Anti-inflammatory effect of two isoforms of COX in H.pylori-induced gastritis in Mice:possible involvement of PGE2[J].AMJPhysiol Gastrointest Liver Physiol,2004,286（1）:148-156.

[5] 謝永立.環(huán)氧酶的生理功能及其抑制劑的藥理作用[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2001,17（4）:307-310.

[6] 郭春,黃薇.子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志,2009（6）:618-621.

[7] 胡希宏,鄭志強(qiáng),趙志光,等.胃癌中 COX-2、PD-ECGF、VEGF的表達(dá)與血管生成的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2009,38（1）:41-45.

[8] Tokyol C,Aktepe F,Dilek FH,etal.Expression of cyclooxygenasa-2 and matrix metalloproteinase-2 in adenomyosis and endometrial polypa and its correlation with angiogenesis[J].Int J Gynecol Pathol,2009,28（2）:148-156.

[9] 紀(jì)統(tǒng)慧,孫麗洲,戴輝華,等.環(huán)氧化酶-2及細(xì)胞色素芳香化酶基因 mRNA在育齡婦女子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18（26）:3147-3149,3154.

[10] Erdemoglu E,Güney M,Karahan N.Expression of cyc looxygen-2,matrixmetalloproteinase-2 and matrixmetalloproteinase-9 in premenopausal and postmenopausal endometrial polyps[J].Maturitas,2008,59（3）:268-274.

[11] GreisnerWA 3rd,Settipane GA.Hereditary factor for nasal polyps[J].Allergy Asthma Proc,1996,17（5）:283-286.

[12] Shiotani A,Mukobayashi C,Oohata H,et al.Wegener′sgranulomatosis with dural involvement as the initial clinical manifestation[J].Intern Med,1997,36（7）:514-548.

[13] Tos M,Mogensen C.Pathogenesis of nasal polyps[J].Rhinology,1977,15（2）:87-95.

[14] Bernstein JM,Gorfien J,Noble B,et al.Roleofallergy in nasalpolyposis:a review[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1995,113（6）:724-732.

[15] Klapan I,Culo F,Culig J,et al.Arachidonic acid metabolites and sinonasal polyposis.I.Possible prognostic value[J].AMJOtolaryngol,1995,16（6）:396-402.

[16] Ito A,Hirota S,Mizuno H,etal.Expression of vascular permeability factor（VPF/VEGF）messenger RNA by plasma cell:possible involvement in the development of edema in chronic inflammation[J].Pathol Int,1995,45（10）:715-720.

[17] 黃正華,陳峰,俞晨杰,等.通道蛋白 5與低氧反應(yīng)通路因子在鼻息肉組織中的表達(dá)及相關(guān)性研究[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,24（10）:458-461.

[18] 王世飛,蔣正舉,安偉,等.VEGF、COX-2在復(fù)發(fā)性鼻息肉中的表達(dá)及意義[J].貴州醫(yī)藥,2009,33（6）:493-495.

[19] ZaravinosA,Soufla G,Bizakis J.Expression analysis of VEGFA,FGF2,TGFbeta1,EGF and IGF1 in human nasal polyposis[J].Oncol Rep,2008,19（2）:385-391.

[20] 王志剛,呂榮林,馬秀蘭,等.鼻息肉中環(huán)氧化酶 2的表達(dá)及意義[J].臨床耳鼻咽喉科雜志,2005,19（4）:180-181.

[21] 張欣欣,郭永清,董震,等.三種基質(zhì)金屬蛋白酶在鼻息肉組織中的表達(dá)[J].中華耳鼻咽喉科雜志,1999,34（6）:353-355.

[22] Chen J,Wang T,Sun H.The effectof the expression and influence of MMP-9 on prognosisof nasal polyps[J].Lin Chuang Er Bi Yan Hou Tou JingWai Ke Za Zhi,2009,23（18）:840-842.

[23] 寧金梅,吳平.基質(zhì)金屬蛋白酶在耳鼻咽喉良性病變發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2009,15（15）:662-665.

[24] Karahan N,Baspinar S,YariktasM,et al.Matrix Metalloproteinases（MMP-2 and MMP-9）and cyclooxygenase-2（COX-2）expressions in vocal fold polyps[J].JVoice,2009,23（1）:29-33.