冠心病抗栓治療研究進(jìn)展

宋仁義

(廣西桂東人民醫(yī)院心內(nèi)科,廣西 梧州 543001 E-mail:songrenyi2010@qq.com)

冠心病的病死率在西方工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家占首位,在發(fā)展中國(guó)家也呈逐年升高的趨勢(shì),WHO已將心血管疾病列為未來(lái)全世界的最主要死因。急性冠脈事件的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈血栓形成密切相關(guān),抗栓治療貫穿冠心病各種治療的始終,包括急性心肌梗死(MI)的溶栓、介入治療及手術(shù)治療等,目前對(duì)抗血小板、抗凝等治療的適應(yīng)證和方案方面要求更為嚴(yán)格,筆者就近年來(lái)冠心病的規(guī)范化抗栓治療研究進(jìn)展作一綜述如下。

1 血栓的形成

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一旦破裂,使血管內(nèi)皮下膠原組織暴露即可引起血小板黏附、聚集及血栓形成,造成冠脈完全或不完全性阻塞,發(fā)生心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛等,嚴(yán)重時(shí)可危及生命。在多種狀態(tài)下斑塊容易受損并破裂[1]:粥樣物質(zhì)在斑塊中占較大比例時(shí)或粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇酯形式存在時(shí);纖維帽較薄(＜25μ m)且承受較大的張力或大量鈣化引起僵硬度增加;斑塊炎癥以及炎性細(xì)胞(如單核—巨噬細(xì)胞和激活的 T淋巴細(xì)胞)等浸潤(rùn)。上述情況加上急性冠脈綜合征(ACS)患者凝血因子活性增強(qiáng)和血小板激活、纖維蛋白形成,以及吸煙、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素,均可促進(jìn)斑塊破裂及血栓形成,導(dǎo)致患者處于ACS和心臟性猝死的高危狀態(tài)。急診冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)可及時(shí)開(kāi)通梗塞相關(guān)血管、保護(hù)新功能,但球囊擴(kuò)張后血管損傷、擠壓斑塊及術(shù)后抗凝成分等也可觸發(fā)血小板積聚、黏附及活性物質(zhì)的釋放。依據(jù)時(shí)間窗不同可分為急性支架內(nèi)血栓(24h內(nèi)發(fā)生)、亞急性支架內(nèi)血栓(24h～30天)及晚期支架內(nèi)血栓(30天～1年)。研究顯示PCI術(shù)后亞急性血栓形成的發(fā)生率＜1%,而晚期血栓形成的術(shù)后最初4年中每年以0.15%～0.2%遞增,更晚期的血栓形成發(fā)生還有待進(jìn)一步研究。近年來(lái)晚期血栓受到了越來(lái)越多的關(guān)注,Mauri L等[2]研究指出冠脈內(nèi)應(yīng)存在缺乏愈合的粥樣斑塊,在血管內(nèi)照射治療或PCI術(shù)后由于斑塊的延遲愈合可導(dǎo)致晚期血栓形成。其形成可能與內(nèi)皮化延遲、晚期支架貼壁不良、聚合物的持續(xù)存在及過(guò)早停止雙重抗血小板治療等因素有關(guān)[3],美國(guó)多家協(xié)會(huì)共同頒布的預(yù)防支架植入術(shù)后過(guò)早停用雙重抗血小板治療的建議中指出,鑒于支架術(shù)后停用雙重抗血小板藥物可能導(dǎo)致支架血栓、心肌梗死甚至死亡,術(shù)后應(yīng)使用雙重抗血小板藥物1年[4]。

2 抗血小板治療

2.1 阿司匹林 阿司匹林仍是目前重要的抗血栓藥物之一,大規(guī)模臨床研究證實(shí)了其在冠心病防治中的基石地位,其療效也為國(guó)內(nèi)外治療指南所認(rèn)可。目前超過(guò)100項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究匯總,結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林可使心血管高?；颊甙l(fā)生嚴(yán)重血管事件聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率降低25%,其中非致死性MI降低1/3,非致死性卒中降低1/4,血管事件病死率降低1/6[5]。阿司匹林通過(guò)抑制血小板的環(huán)氧化酶(COX)而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢侪h(huán)素(PGI2)和血栓烷A2(TXA2),起到不可逆地抑制血小板聚集的作用。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林除了具有抑制血栓形成的作用還有抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的特性,在AS形成的各個(gè)環(huán)節(jié)均有干預(yù)效應(yīng)。氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)在AS形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用,可上調(diào)LDX-1基因表達(dá)及促進(jìn)氧自由基(OH)的形成,阿司匹林可顯著抑制OX-LDL誘導(dǎo)的LDX-1基因表達(dá)及蛋白質(zhì)合成,從而降低OH自由基的生成,同時(shí)阿司匹林也是OH自由基強(qiáng)大的清除劑。一項(xiàng)穩(wěn)定性心絞痛(SA)患者預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),每天服用阿司匹林75mg者在平均隨訪時(shí)間50個(gè)月中,MI和猝死的發(fā)生率下降了34%,而死亡和中風(fēng)發(fā)生的總?cè)藬?shù)下降了22%～32%[6]。行PCI尤其是藥物支架(DES)治療的SA或ACS患者均需進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板治療,多數(shù)學(xué)者主張?jiān)谛g(shù)前2h或24h內(nèi)給予300mg阿司匹林,推薦繼續(xù)服用1個(gè)月,之后可酌情減量至75～150mg/d,術(shù)后長(zhǎng)期服用維持。阿司匹林是目前冠心病及腦血管一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的最有效的藥物之一,推薦劑量為75～150mg/d[7]。許多研究發(fā)現(xiàn)并非所有服用阿司匹林的患者均可取得一致的抗血小板聚集效果,部分患者雖經(jīng)正規(guī)、足量的阿司匹林治療仍發(fā)生心腦血管事件,可能與阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)有關(guān),其發(fā)生率各項(xiàng)報(bào)道不一,約5%～45%[8],但對(duì)臨床預(yù)后影響具有相當(dāng)重要的臨床意義,其危險(xiǎn)因素及機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗藥 目前常用的ADP受體拮抗藥有氯吡格雷和噻氯匹定兩種。噻氯匹定在常規(guī)用藥后2天即可有效抑制血小板聚集,并于4天達(dá)到最強(qiáng),停藥后1～2周內(nèi)抑制作用消失,該藥物由于常發(fā)生胃腸功能紊亂、血小板減少、粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等不良反應(yīng),近年來(lái)已逐漸被氯吡格雷代替。氯吡格雷作為一種新型噻吩吡啶類衍生物,其活性代謝產(chǎn)物可選擇性與ADP受體P2Y結(jié)合,阻斷ADP對(duì)腺苷環(huán)化酶的抑制作用,并抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合以及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化,從而抑制血小板聚集[9]。同時(shí)氯吡格雷還對(duì)非ADP途徑的血小板聚集也有抑制作用。Sabatine等[10]報(bào)道12h內(nèi)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者分別給予氯吡格雷和安慰劑,氯吡格雷先給予300mg的負(fù)荷劑量,之后以75mg/d維持,結(jié)果該組患者2～8天內(nèi)梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞、出院時(shí)死亡及再發(fā)MI的危險(xiǎn)比安慰劑組下降36%,30天內(nèi)心血管死亡、MI及需要血運(yùn)重建的嚴(yán)重心肌缺血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)降低20%,而且氯吡格雷并未增加嚴(yán)重出血及顱內(nèi)出血的發(fā)生率。一項(xiàng)國(guó)產(chǎn)氯吡格雷治療冠心病療效及安全性的Meta分析[11],包括14個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)和2 575例患者,結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)氯吡格雷與進(jìn)口氯吡格雷在血小板聚集率、主要心血管不良事件(MACE)及不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較差異無(wú)顯著性,提示國(guó)產(chǎn)氯吡格雷治療冠心病同樣療效確切、安全可靠。

2.3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 血小板膜上的糖蛋白(GP)受體與血小板活力密切相關(guān),而GPⅡb/Ⅲa受體(αⅡb,β3,CD41/CD61)與纖維蛋白原等的結(jié)合是各種血小板激動(dòng)劑引起血小板凝集過(guò)程中的最終共同途徑,介導(dǎo)血小板聚集和血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ADP等血小板激活劑存在的前提下與GPⅡb/Ⅲa受體上配位結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而起到抑制血小板聚集的作用,目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于冠心病、不穩(wěn)定心絞痛、急性MI及冠心病的介入治療并發(fā)癥預(yù)防等,常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑包括3類:GPⅡb/Ⅲa受體的單抗(如阿昔單抗、Reopro),自然界含有Arg-Gly-Asp(RGD)序列的多肽(如抗整合素、disintegrin)以及人工合成的含有RGD或Lys-Gly-Asp(KGD)序列的多肽(如埃替非巴肽、eptifubatide和替羅非班、tirofiban)等。研究發(fā)現(xiàn)高危非STEMI行PCI者,分別給予阿昔單抗(先0.25mg/kg,后 0.125mg/kg,靜脈滴注)、埃替非巴肽[180μ g/kg,后 2μ g/(kg·min)連續(xù)靜脈滴注 24h]及替羅非班[25μ g/kg,后0.15μ g/(kg·min)連續(xù)靜脈滴注18h)]后施行 PCI,結(jié)果血小板水平抑制率分別達(dá)到86.9%、92.6%及95.5%[12]。

2.4 西洛他唑 西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制劑,可引起富含 PDEⅢ的細(xì)胞(如血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等)內(nèi)cAMP水平上升,并可逆性抑制 ADP、花生四烯酸、膠原、腎上腺素、凝血酶等誘導(dǎo)的血小板初期和二期的聚集和釋放反應(yīng)。該藥能選擇性抑制血小板,通過(guò)降低血小板聚集活性以及血漿血栓素B2和髓過(guò)氧化物酶水平而提高6-K-前列腺素 F1α(PGF1α)含量,比阿司匹林更能有效抑制冠心病合并糖尿病患者的血小板聚集,顯示良好的抗血栓作用。西洛他唑常規(guī)劑量為100mg/次,1～2次/d,抗血小板作用于服藥后6h起效,并呈可逆性反應(yīng),停藥后對(duì)48h血小板功能可恢復(fù)正常,是血栓栓塞性疾病的新選擇,尤其對(duì)于不能應(yīng)用噻吩吡啶類藥物或伴有外周動(dòng)脈閉塞性疾病的患者,西洛他唑可以作為替代藥物,但出血性疾病及妊娠期婦女禁用。該藥主要不良反應(yīng)有頭痛、心悸、胃腸刺激、心動(dòng)過(guò)速、肝功能受損等,長(zhǎng)期使用對(duì)其他系統(tǒng)及器官的副作用有待進(jìn)一步研究。

3 抗凝治療

3.1 普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH) UFH主要通過(guò)與抗凝血酶-Ⅲ結(jié)合抑制已經(jīng)形成的凝血酶,可以抑制凝血酶原激酶的形成及干擾凝血酶對(duì)Ⅷ因子的激活,預(yù)防血小板聚集和破壞。AHA/ACC和ESC指南均推薦在抗血小板治療的基礎(chǔ)上短期應(yīng)用UFH治療ACS,療效優(yōu)于不用UFH。靜脈滴注UFH可作為非STEM I的常規(guī)治療,靜脈給藥可迅速起效,也可皮下、肌肉注射,但口服不吸收,近年來(lái)UFH使用的局限性逐漸被人們所認(rèn)識(shí),其局限性在于:抗凝活性主要依賴于抗凝血酶-Ⅲ,對(duì)血小板因子4較為敏感,個(gè)體差異較大,需要監(jiān)測(cè)活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)。LMWH是由UFH裂解和純化而得的低分子量肝素組成的混合物,目前常用的有依諾肝素(鈉鹽)、那曲肝素(鈣鹽)及達(dá)肝素(鈉鹽)等。Extrct-TIMI25[13]和STEEPLE[14]進(jìn)行為期 1年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性STEM I在接受PCI的患者中依諾肝素與普通肝素比較,可使死亡及非致命性MI的危險(xiǎn)降低23%,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn),有力證實(shí)了STEMI使用依諾肝素比普通肝素更具療效。與UFH比較,LMWH對(duì)凝血酶的抑制程度較小,造成APTT延長(zhǎng)的程度較輕,而且可不依據(jù)抗Xa的監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整劑量,目前認(rèn)為大多數(shù)適用于UFH的臨床情況均可以LMWH替代。LM WH具有更長(zhǎng)的半減期,引起血小板減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率較低,皮下注射即能有效吸收,但由于LMWH主要通過(guò)腎臟清除,腎功能不全者可使藥物清除率降低,此時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇LMWH。

3.2 維生素K拮抗劑 華法林是雙香豆素類中效抗凝劑,可通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶,競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗維生素K的作用而抑制肝細(xì)胞凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和S的合成,同時(shí)降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng),從而發(fā)揮抗凝及抗血小板聚集作用。華法林抗凝作用在口服12～24h起效,劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大,需嚴(yán)密監(jiān)視,對(duì)凝血因子無(wú)直接作用,需要在已合成的凝血因子消耗后才能產(chǎn)生抗凝作用,一般不單獨(dú)用于急性抗栓,急性抗栓時(shí)先使用LMWH,LM WH聯(lián)合華法林至少4天后才可單獨(dú)使用華法林。華法林雖作用緩慢但持久,適用于需要長(zhǎng)期持續(xù)抗凝的以下患者[15]:防止血栓的形成與發(fā)展,用于治療冠心病、肺栓塞及深靜脈血栓形成;治療術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成,可作為MI的輔助用藥;對(duì)曾有血栓栓塞性疾病患者及術(shù)后血栓并發(fā)癥危險(xiǎn)者可作為預(yù)防性用藥。2007ACC/AHA STEMI治療指南中指出對(duì)于STEMI合并有房顫、房撲或左室血栓者,可在阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用華法林,但此時(shí)患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR(控制在2.0～2.5)。

3.3 直接凝血酶抑制劑(DTI) 水蛭素(hirudins)是一種由水蛭唾液腺分泌的強(qiáng)效特異性凝血酶抑制劑,不依賴任何輔助因子而與凝血酶以共價(jià)鍵的形式形成1∶1不可逆的復(fù)合物,阻斷凝血酶催化的其他凝血反應(yīng),從而抑制血小板聚集和釋放,另外凝血酶對(duì)DNA合成的抑制作用也可被水蛭素所抵抗[16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)水蛭素治療劑量可使APTT和ACT等凝血指標(biāo)相應(yīng)延長(zhǎng),并與血漿藥物濃度具有良好的相關(guān)性。何群等[17]應(yīng)用水蛭素治療32例不穩(wěn)定心絞痛(UAP),總有效率為90.62%,全血黏度、血漿黏度及血小板聚集率均顯著降低(P＜0.01)。比伐盧定(bivalirudin)的有效成分為水蛭素衍生物片段,其抗凝療效確切,出血事件較低,與凝血酶的活性部分及陰離子結(jié)合部位相作用,Replace-2實(shí)驗(yàn)亞組結(jié)果分析顯示對(duì)于合并腎功能損害并接受PCI的患者應(yīng)用比伐盧定進(jìn)行抗血栓療效滿意,并且未發(fā)現(xiàn)有關(guān)增加長(zhǎng)期病死率的跡象。Feldman DN等[18]通過(guò)比較肝素和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑或比伐盧定和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的聯(lián)合抗栓治療并隨訪1年的效果,發(fā)現(xiàn)比伐盧定單藥治療在符合缺血病死率及出血方面差異無(wú)顯著性。應(yīng)用比伐盧定替代肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑用于接受有創(chuàng)治療的中危至高危的ACS患者,可在獲得同樣缺血和存活結(jié)果的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

[1] Leber AW,Knez A,White CW,et al.Composition of coronary atherosclerotic plaque in patients with acute myocardial infarction and stable angina pectoris detemined by contrastenhanced multi-slice computed tomography[J].Am J Cardiol,2003,91(6):714-718.

[2] Mauri L,Hsieh W,Massaro JM,et al.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J].N Engl J Med,2007,365(10):1020-1029.

[3] Lüscher TF,Steffel J,Eberli FR,et al.Drug-eluting stent and coronary thrombosis biological mechanisms and clinical implications[J].Circulation,2007,115(8):1051-1058.

[4] Grines CL,Bonow RO,Casey DE,et al.Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents[J].Am Coll Cardiol,2007,49(6):734-739.

[5] Patrono C,Coller B,FitzGerald GA,et al.Platelet-active drugs:the relationships among dose,effectiveness,and side effects:the Seventh ACCP on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy[J].Chest,2004,126(3 Suppl):234S-264S.

[6] 高東升.阿司匹林在冠心病防治中的臨床應(yīng)用[J].濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,31(4):340-341.

[7] Sthefano A,Cammila B,Rodrigo S,et al.Aspirin resistance and atherothrombosis[J].Braz J Cardiovasc Surg,2007,22(1):96-103.

[8] Tina S,Bo J,Lars K,et al.Prevalence of asipirin resistance in patients with an evolving acute myocardial infarction[J].Thromb Res,2007,19(1):555-562.

[9] Herbert JM,Savi P.P2Y12,a new platelet ADP receptor,target of clopidlogrel[J].Semin Vasc Med,2003,3(2):113-122.

[10] Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2005,352(12):1179-1189.

[11] 孫裕華,陶秀彬,倪芳,等.國(guó)產(chǎn)氯吡格雷治療冠心病療效及安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2010,2(4):214-218.

[12] Danzi GB,Capuano C,Sesana M,et al.Variability in extent of platelet function inhibition after administration of optimal dose of glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor blockers in patients undergoing a high-risk percutaneus coronary intervention[J].Am J Cardiol,2006,97(4):498-493.

[13] Antman EM,Morrow DA,McCabe CH,et al.Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction[J].N Eng J Med,2006,354(14):1477-1488.

[14] Montalescot G,White HD,Gallo R,et al.Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention[J].N Engl J Med,2006,355(10):1006-1017.

[15] 李軍.華法林鈉片用于冠心病的臨床研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2010,31(22):179.

[16] Kar S,Wang MF,Carr BI.alpha-Thrombin inhibits DNA synthesis in rat hepatocytesbut not in hepatoma cells by receptor activaton and prote olysis[J].Mol Cell Biochem,2007,304(1-2):189-197.

[17] 何群,黃俊軍,蔡繼明,等.水蛭素治療不穩(wěn)定心絞痛療效觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2008,8(3):3-4.

[18] Feldman DN,Wong SC,Gade CL,et al.Impact of bivalirudin on outcomes after percutancous coronary revascularization with drug-eluting stents[J].Am Heart J,2007,154(4):695-701.