臨床藥師參與重癥化膿性腦膜炎治療的實踐

裔照國,丁 哲,岳 峰(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院藥劑科,江蘇鹽城 224001)

江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院積極開展神經內科藥學服務工作,積累了一定的藥師參與臨床實踐的經驗[1]。化膿性腦膜炎是由化膿性細菌感染引起的急性腦和脊髓軟膜、蛛網膜及腦脊液的炎癥,為成人常見病,兒童病人尤多,具有起病急、病情重,若不及時治療可危及生命或導致嚴重神經系統后遺癥的特點?，F就本院臨床藥師參與1例重癥化膿性腦膜炎病人治療的藥學服務,報道如下。

1 病史摘要

病人,男,59歲,因“闌尾炎切除術后12 d,發(fā)熱9 d”收入本院普外科。入院查體:體溫37.7℃;血壓145/70 mm Hg;兩肺呼吸音清,無干、濕啰音;心率84次/min,律齊,無雜音;腹平軟,右下腹麥氏點切痕,右下腹壓痛,無反跳痛,未及包塊,移動濁音陰性,肝脾肋下未及;雙下肢無浮腫。B超示腹腔積液,入院診斷為腹腔殘余感染、闌尾切除術后。入院后給予加替沙星、替硝唑抗炎及補液治療,發(fā)熱未見明顯緩解,并感頭痛、嘔吐,查頭顱CT未見異常。

入院第4天請神經內科醫(yī)師會診,四肢肌力5級,頸項強直,Kernig征陰性,行腰穿檢查腦脊液滴速快,腦脊液潘氏試驗陽性,白細胞＞1000×106/L,正常值(0～8)×106)/L,白蛋白1.13 g/L,糖、氯化物指標明顯降低?？紤]化膿性腦膜炎,轉入神經內科。

2 藥學服務過程及用藥分析

第4天:展開抗生素使用討論,決定使用頭孢曲松(商品名 泛生舒復)2 g,qd,青霉素 G鈉800萬U,q12 h治療。

第7天:體溫39.0℃,腦脊液培養(yǎng)示中間鏈球菌,對哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺注射液(斯沃)、去甲萬古霉素、頭孢唑林敏感。停止使用頭孢曲松,參照藥敏試驗結果,使用哌拉西林/他唑巴坦2.25 g,q8 h,去甲萬古霉素800 mg,q8 h。

第8天:臨床藥師參與查房指出,頭孢曲松對血-腦屏障的透過率高,且美國、荷蘭等國家已經開始經驗性使用萬古霉素加頭孢曲松或頭孢噻肟治療化膿性腦膜炎[2]。所以建議繼續(xù)使用頭孢曲松。由于之前療效不佳,可以使用進口的頭孢曲松(商品名羅氏芬)2 g,qd,同時去甲萬古霉素的使用量偏大,應適當調整劑量。醫(yī)師采納了加用頭孢曲松(羅氏芬)的建議,考慮病人病情嚴重,去甲萬古霉素的量并沒有減少。

第 9天:復查腦脊液:壓力 2.156 kPa(220 mm H2O),顏色渾濁,腦脊液潘氏試驗陽性,白細胞數＞1000×106/L,蛋白質 1.76 g/L,糖、氯化物指標明顯降低,發(fā)現有G+雙球菌、抗酸桿菌,肌酐 138 μ mol/L,尿素氮7.45 mmol/L 。藥師參加會診,由于使用大劑量的去甲萬古霉素,病人的腎功能已經開始受到一定的影響,建議去甲萬古霉素減量至400 mg,q8 h。此次會診,醫(yī)師咨詢藥師:該病人如果采用鞘內注射可選用哪些藥物?經查閱資料,告之醫(yī)師化膿性腦膜炎推薦選用萬古霉素鞘內注射[3]。也有資料表明,美羅培南對β-內酰胺酶穩(wěn)定,對大多數G+、G-菌敏感,吸收后易滲入各種組織液(包括腦脊液)達到有效濃度,如萬古霉素使用效果不佳,可嘗試使用美羅培南。

第13天:病人應用萬古霉素后出現聽力下降,且用藥時間＞5 d,效果差,故停用萬古霉素,選用美羅培南2.0 g,q8 h。

第 15天:病人體溫為 38.2℃,腦脊液細菌涂片陰性,白細胞數仍 ＞1000×106/L,蛋白質1.90 g/L,糖和氯化物指標下降,血鈉122 mmol/L,血鉀2.20 mmol/L,細菌血培養(yǎng)陰性。說明美羅培南治療效果良好,病人病情得到了控制,繼續(xù)使用美羅培南。

第18天:病人體溫為37.5℃,腦脊液白細胞數400×106/L,糖和氯化物指標下降。美羅培南治療效果好,繼續(xù)使用。化膿性腦膜炎病人由于腦膜通透性增高,可導致血管源性腦水腫,腦脊液循環(huán)受阻及吸收障礙導致間質性腦水腫,白介素-1(IL-1)等物質刺激中性粒細胞釋放毒性代謝產物,導致細胞毒性腦水腫及腦膜的化膿性炎癥[4],腦脊液分泌增多,共同導致顱內壓增高。因此積極脫水、降顱壓對減輕病人癥狀,改善預后很有意義。所以臨床藥師提出加用復方甘露醇降顱內壓,醫(yī)師采納了臨床藥師的意見。

第26天:病人體溫已正常3 d,腦脊液白細胞數150×106/L,糖、氯化物指標偏低,細菌培養(yǎng)陰性。醫(yī)師認為:目前病人臨床癥狀已明顯好轉,可予以抗生素降級,建議改用氯霉素。臨床藥師認為:目前病人臨床癥狀雖然好轉,但腦脊液指標仍未達到正常值,仍有使用敏感性抗生素的指征,根據多種藥物使用的比較,多數藥物不敏感,而美羅培南相對有效,故暫不宜換其他抗生素。醫(yī)師采納了臨床藥師的意見,繼續(xù)使用美羅培南。

第30天:病人已無明顯不適癥狀,體征、體溫正常,腦膜炎刺激征也消失,但腦脊液指標尚未恢復(腦脊液白細胞數50×106/L),目前美羅培南已使用18 d,腦脊液兩次培養(yǎng)已呈陰性。醫(yī)師認為可嘗試替代方案,將美羅培南換用第4代頭孢菌素,因后者透過血-腦屏障的能力強于第3代頭孢,另可以嘗試鞘內給藥。臨床藥師意見:目前腦脊液指標未正常,化膿性腦膜炎尚未治愈,有復發(fā)的可能,建議再用3 d,復查腦脊液,同時嘗試加用地塞米松輔助抗炎。醫(yī)師沒有采納使用激素,但繼續(xù)使用美羅培南。

第33天:病人已無頭痛、發(fā)熱,體溫已正常10 d,精神狀態(tài)良好,無不適感。復查腦脊液趨于正常(腦脊液白細胞數10×106/L),復查血常規(guī):白細胞數近6 d來開始偏低,現為2.4×109/L,美羅培南已開始減量至1 g,q8 h鞏固治療,于次日停藥,停藥后觀察血液白細胞數變化。

第36天:由于病人血液白細胞數仍然偏低,臨床藥師建議給予重組人粒細胞集落刺激因子治療,復查血常規(guī)白細胞數為6.9×109/L。

第38天:病人各項指標均恢復正常,精神狀況良好,同意出院。

3 臨床藥師實施藥學服務點

3.1 藥師參與查房追問病史 第7天腦脊液培養(yǎng)示中間鏈球菌,在醫(yī)師查房結束后,藥師前去追問病史,病人行闌尾切除術前有牙科治療史,鏈球菌一般易存在于口腔,口腔炎癥時鏈球菌大量繁殖,引發(fā)敗血癥,引起化膿性腦膜炎,同時也解釋了化膿性腦膜炎的緣由。

3.2 抗菌藥物的選擇

3.2.1 經驗性選擇治療藥物 化膿性腦膜炎最常見的致病菌為腦膜炎雙球菌、肺炎球菌和流感桿菌,首先需進行腦脊液培養(yǎng),確定致病菌和藥敏情況,經驗用藥階段首選對這3種細菌均有活性的藥物。過去幾十年青霉素對這3種細菌普遍具有活性,近年來這些細菌對青霉素的敏感性低,且都有很大程度的耐藥,耐藥機制為該細菌產生β-內酰胺酶,所以不可以單獨使用青霉素,而加用對酶穩(wěn)定性較強的第3代頭孢菌素,常用藥物有頭孢曲松、頭孢噻肟[5]。

3.2.2 病原微生物檢測 病人轉至神經內科后即進行腦脊液培養(yǎng)+藥敏試驗,示中間鏈球菌,對哌拉西林/他唑巴坦、利奈唑胺注射液(商品名 斯沃)、去甲萬古霉素、頭孢唑林敏感,隨后復查腦脊液發(fā)現G+雙球菌及抗酸桿菌,可見做好病原微生物檢測可以為臨床的診斷和治療提供可靠依據。

3.2.3 抗感染治療方案調整 該病人住院期間因治療效果不佳多次調整抗感染治療方案,先后使用了加替沙星、青霉素G、頭孢曲松、哌拉西林/他唑巴坦、去甲萬古霉素、頭孢噻肟等藥物。經過足量抗菌藥物治療而病人癥狀無好轉,考慮病人腦脊液中的藥物濃度較低,改變給藥途徑(鞘內注射)或使用易透過血-腦屏障的美羅培南。醫(yī)師選擇了后者,病人病情慢慢好轉,最終治愈出院。

3.2.4 腎上腺皮質激素的使用 有資料顯示,腎上腺皮質激素可減輕腦水腫,降低顱內壓,增加腦血流量,改善腦細胞代謝,緩解感染癥狀[6]。由于激素可降低機體抵抗力,使感染擴散。因此,只有在使用有效抗生素的基礎上,才可短暫使用少量激素。該病人病情得到了控制,臨床藥師建議可嘗試合用地塞米松治療。醫(yī)師沒有采納使用激素,病人預后也良好。

3.3 關于藥物的用法、用量

3.3.1 頭孢曲松的給藥次數 由于病人病情嚴重,醫(yī)師開始的醫(yī)囑是頭孢曲松2 g,bid,臨床藥師提出頭孢曲松半衰期較長,qd就能維持一定的血藥濃度,增加給藥次數沒有太大的治療意義。醫(yī)師采納了臨床藥師的意見,給予頭孢曲松2 g,qd。

3.3.2 去甲萬古霉素用量超標 病人初次使用去甲萬古霉素時,醫(yī)師給予800 mg,q8h靜滴,超出正常使用劑量,且病人的腎功能已經受到影響。由于去甲萬古霉素屬于時間依賴型抗生素,只要把握好給藥時間,使之保持一個有效的血藥濃度即可,并不需要大劑量去對抗,醫(yī)師采納臨床藥師意見,劑量調整為400 mg,q8 h靜滴。

3.4 藥物不良反應監(jiān)測 去甲萬古霉素有較強的耳毒性和腎毒性,治療中需定期檢查聽力、監(jiān)測腎功能。該病人在治療期間出現了聽力減退的現象,且治療效果并不明顯,遂建議停止使用去甲萬古霉素。

病人在使用美羅培南期間白細胞數逐漸降低,而該藥說明書并沒有此類不良反應,停藥后予以升白細胞處理,癥狀得到控制。同時也提示醫(yī)師以后使用美羅培南時,注意血液白細胞數的變化,確認是否為美羅培南引起的。

病人住院期間先后使用多種廣譜抗菌藥物,長期使用可引起二重感染。病人出現大便性狀改變時,臨床藥師及時提醒醫(yī)師加用菌群調節(jié)藥,以預防抗生素相關性腹瀉的發(fā)生。

總之,臨床藥師通過參與藥學實踐活動,深刻體會到臨床藥師要融入臨床必須掌握足夠的、扎實的藥學和臨床知識,建立臨床思維。在治療方案上與醫(yī)師觀點不一致時,需要臨床藥師與醫(yī)師進行良好的溝通,盡可能應用藥學知識為病人提供最佳的個體化藥物治療方案,充分發(fā)揮臨床藥師在臨床藥物治療實踐中的作用。

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