抗骨質(zhì)疏松治療的研究進展

(廣西桂東人民醫(yī)院骨科,廣西 梧州 543001 E-mail：wmm790718@163.com)

骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)是一種多病因的全身性骨骼疾病,它是指以骨量降低,骨質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)退變導致骨骼強度下降,骨骼脆性增加及骨折危險性增大為特征的代謝性疾病。臨床癥狀多表現(xiàn)為受累骨骼特疼及骨折。OP已經(jīng)成為一個全球性社會問題,影響了人類的健康。OP防治重點在于維持正常骨量和預(yù)防骨折的發(fā)生。目前,抗骨質(zhì)疏松防治主要分為以骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進劑為主的藥物治療及運動療法,營養(yǎng)療法、生活方式管理等多方面。筆者就目前國內(nèi)外在抗骨質(zhì)疏松的治療做一綜述。

1 骨吸收抑制劑

1.1 雌激素替代療法 絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降,5～8年為骨質(zhì)疏松快速丟失率為2%～8%,激素替代療法仍是防治OP的有效方法。雌激素替代療法是指給絕經(jīng)后的女性補充適量的雌激素,以緩解雌激素缺乏造成絕經(jīng)后癥狀的一種方法。雌激素與孕激素合用稱之為激素替代療法(HRT),加用孕激素的目的是防止子宮內(nèi)膜增生。雌激素能與成骨細胞上的受體結(jié)合,釋放多種生長因子、細胞因子等來促進骨有機質(zhì)合成及骨重建,同時抑制破骨細胞骨吸收。

吳艷等[1]發(fā)現(xiàn),與單純鈣劑相比,HRT在提高骨密度(BMD)的同時,可引起血清骨鈣素(BGP)、血清降鈣素(HCT)水平升高及甲狀旁腺激素(PTH)水平明顯降低。推測HRT治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松可以通過調(diào)節(jié)骨對PTH的敏感性,降低骨吸收,同時恢復(fù)HCT的基礎(chǔ)值及鈣對HCT的刺激,抑制破骨細胞活性有關(guān)。

替勃龍(7-甲基異炔諾酮)是一種具有多種激素活性作用的藥物,能夠穩(wěn)定絕經(jīng)期婦女卵巢功能衰退后的下丘腦-體系統(tǒng),具有雌激素作用但無需同時使用孕激素的特點,在臨床上廣泛用于預(yù)防和治療骨重量丟失,是HRT的理想藥物。護骨素(osteoprotegerin,OPG)由成骨及骨髓基質(zhì)細胞分泌而產(chǎn)生,OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在破骨細胞分化過程中的一個重要的信號傳導通路。商敏等[2]以卵巢切除大鼠作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型。大鼠切除卵巢后骨轉(zhuǎn)換加速,骨吸收大于骨形成,導致骨丟失,骨量減少。用替勃龍3個月后,大鼠體重明顯下降,可能與替勃龍的代謝物具有雄性激素活性,使基礎(chǔ)代謝率加快及抑制脂肪組織有關(guān);同時替勃龍組子宮重量指數(shù)明顯增多,反映出替勃龍不引起子宮內(nèi)膜增生,減輕了對增生子宮重量作用;骨形態(tài)學也表明,替勃龍對骨吸收抑制大于對骨形成的抑制;同時替勃龍使大鼠的OPGmRNA水平增高,因此認為,替勃龍對預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)作用是通過OPG介導的,初步推斷替勃龍的雌激素成分參與了OPGmRNA的調(diào)節(jié)。

尼爾雌醇為長效雌二醇的衍生物,動物及臨床實踐中均已證實了可用于PMOP。秦惠琳等[3]的研究顯示,絕經(jīng)婦女給予尼爾雌醇用藥3個月后,發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶(AKP)水平及空腹尿鈣/肌酐(Ca/Cr)、羥脯氨酸/肌酐比值(OHPr/Cr)均比給藥前降低,而血清CT水平較給藥前顯著升高,因此認為AKP水平下降,反映骨吸收減慢,而Ca/Cr、OHPr/Cr下降則反映骨吸收受到抑制,使骨代謝高轉(zhuǎn)換失鈣狀態(tài)得以改善。這一作用可能與尼爾雌醇用藥后血清LT水平增高從而阻止骨質(zhì)鈣流失有關(guān)。在骨組織中白介素-6(IL-6)由骨髓基質(zhì)細胞及成骨細胞表達,以自分泌或旁分泌形式作用于局部,促進早期破骨細胞前體的形成及分化。王寶利[4]的研究報告顯示,尼爾雌醇治療PMOP后,治療組的IL-6 mRNA水平顯著低于去勢組,說明生理狀態(tài)時,雌激素抑制了IL-6的基因表達,拮抗由IL-6刺激的骨吸收;而卵巢功能衰退時,雌激素對IL-6表達的抑制被解除,IL-6表達上調(diào),誘導破骨細胞的成熟及分化,促進骨吸收。肖新華等[5]研究發(fā)現(xiàn),尼爾雌醇具有雌激素活性,可上調(diào)OPGmRNA的表達,以10-8mol/L濃度最強,呈劑量依賴效應(yīng)和飽和效應(yīng)。ICI182780為人工合成雌激素受體純拮抗劑,尼爾雌醇與其合用后,OPGmRNA表達明顯低于單用尼爾雌醇組。ICI182780阻斷尼爾雌醇的作用表明尼爾雌醇是通過雌激素受體發(fā)揮作用的。

1.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體激素調(diào)節(jié)劑(SERM)已經(jīng)作為治療OP的一線藥物,SERM保留了雌激素治療作用,并去除了其副反應(yīng)。他莫昔芬作為最早人工合成的第一代SERM,最早用于乳腺癌的治療,它能選擇性與骨細胞上雌激素受體結(jié)合而在骨組織發(fā)揮了弱雌激素激動劑的作用,抑制骨丟失。孟祥德等[6]的研究發(fā)現(xiàn),PMOP主要累及松質(zhì)骨,OVX大鼠骨小梁面積、厚度、數(shù)量顯著減少,而骨小梁的間距增加,加用他莫昔芬后,上述骨結(jié)構(gòu)參數(shù)與假手術(shù)組相似,同時,他莫昔芬能使椎體皮質(zhì)骨厚度恢復(fù)到正常水平。他莫昔芬維持絕經(jīng)后骨重穩(wěn)定與β轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)有關(guān),通過TGF-β介導促進破骨細胞凋亡。但由于他莫昔芬長期運用可導致子宮內(nèi)膜增生[7],所以臨床上很少把其列為治療OP的用藥。

雷諾昔芬為代表的第二代雌激素受體化合物,臨床上廣泛用于PMOP的治療,在不同組織中具有激活和拮抗ERT的雙重作用,使治療OP更有選擇性。吳劍靜等[8]的研究報告發(fā)現(xiàn),經(jīng)用雷諾昔芬治療OP患者6個月后,腰椎股骨頸骨密度較治療前明顯增加,骨轉(zhuǎn)標記物：血清ACP、OPG均較治療前明顯下降,表明雷諾昔芬能有效糾正PMOP高轉(zhuǎn)化狀態(tài)下骨流失,降低骨轉(zhuǎn)換率,抑制骨吸收,增高骨密度,降低骨折危險。

第三代SERM拉索昔芬可以特異性地和雌激素受體結(jié)合,且有高的親和力發(fā)揮雌激素樣作用。

1.3 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是骨骼中與羥基磷灰石相結(jié)合的焦磷酸鹽的人工合成類似物。近年來雙膦酸鹽藥物已經(jīng)發(fā)展為最有效的骨吸收抑制劑,在20世紀70年代就開始用于OP的治療。雙膦酸鹽主要作用對象是骨骼中的破骨細胞,作用環(huán)節(jié)包括干擾成熟的破骨細胞在骨表面的募集,抑制破骨細胞的激活及影響破骨細胞的最終形成及活化[9]。第一代雙膦酸鹽藥物抑制骨吸收作用較弱。依替膦酸鹽(endronate)用于早期PMOP,療程肯定,但功效較低,吸收功效比為 1∶1。第二代雙膦酸鹽抑制骨吸收較依替膦酸鹽強,不良反應(yīng)輕[10],主要藥物有替骨膦酸鹽、氯塞膦酸鹽、帕米膦酸鹽等。帕米膦酸鹽吸收功效比為1∶100,但由于高劑量易引起較重的胃腸道不良反應(yīng),限制了它的臨床使用。第三代雙膦酸鹽抑制了骨吸收的作用較依替膦酸鹽強1 000～10 000倍,主要藥物有阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽等。其中阿倫膦酸鹽于1993年首次上市,抑制骨吸收作用比帕米膦酸鹽強 10倍,吸收功效比為 1∶1 000,是目前研究最多的、應(yīng)用最廣的雙膦酸鹽類藥物,是第一個批準用于男性骨質(zhì)疏松的藥物,阿倫膦酸鈉也可用于PMOP的女性骨病,治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松的男性、女性。

1.4 植物雌激素 植物雌激素是一類存在于植物中的結(jié)構(gòu)和雌激素相似并且具有弱的雌激素效能的天然化合物,包括異黃酮(isoflavones)、木酚素(lignans)、庫瑪斯坦(coumestans)等 3類。大豆異黃酮就是一類典型的植物雌激素,已經(jīng)成為抗骨質(zhì)疏松的研究熱點之一,它存在于大豆及其制品當中,其化學結(jié)構(gòu)和雌激素單體相似,與雌激素受體結(jié)合后,發(fā)揮雌激素樣作用或抗雌激素樣作用。OPG、核因子KB受體(RANK)、核因子KB受體配體(RANKL)是偶聯(lián)成骨細胞、破骨細胞、基質(zhì)細胞分化,活化的主要細胞因子。OPG可競爭性結(jié)合骨保護素配體(OPGL),封閉OPGL與破骨細胞表面核因子KB受體激活子的結(jié)合,阻斷骨細胞的生成和活化,發(fā)揮其拮抗破骨細胞吸收的作用。王強等[11]的研究發(fā)現(xiàn),PMOP模型組大鼠骨組織OPGmRNA的表達較假手術(shù)組下降,提示絕經(jīng)后雌激素缺乏,經(jīng)異黃酮治療后大鼠骨組織中的OPGmRNA表達明顯增多,對OPGLmRNA的影響不大。然而體內(nèi)骨代謝平衡或者體外破骨細胞的生成,更多取決于OPGL/OPG比值,結(jié)果也顯示出通過下調(diào)OPGLmRNA/OPGmRNA值來抑制破骨細胞的活性對抗骨吸收。余清等[12]實驗發(fā)現(xiàn),去卵巢后,大鼠體內(nèi)低雌激素水平造成的骨丟失能應(yīng)激性刺激成骨細胞的增殖,血清AKP活性增強。經(jīng)用大豆異黃酮干預(yù)后,恢復(fù)低雌激素水平AKP活性,動員血清中鈣、磷向骨骼內(nèi)轉(zhuǎn)運,應(yīng)激性促進骨形成,維持近似的正常的骨密度、骨形態(tài)學與心肌超微結(jié)構(gòu)。

1.5 降鈣素 降鈣素是一種重要的鈣調(diào)節(jié)激素,是強有力的骨吸收拮抗劑,由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的激素,含有32個氨基酸多肽。它能抑制破骨細胞活性,降低骨吸收。目前常使用的有鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素。研究發(fā)現(xiàn)[13],在使用鰻魚降鈣素6個月后,OP患者腰椎、頸骨BMD都較治療前有明顯的增高,同時I-型膠原端異構(gòu)肽(β-CTX)下降,BGP增高,認為是治療有效的。降鈣素不僅降低了骨轉(zhuǎn),并且對骨小梁的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、形態(tài)保持發(fā)揮重要作用。鮭魚降鈣素是幾種不同來源降鈣素中骨代謝激素活性最高的一種。研究顯示[14],鮭魚降鈣素主要是通過以下幾條途徑發(fā)揮對OP的作用：①提高內(nèi)啡肽水平,抑制神經(jīng)肽的釋放,發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛的作用;②與破骨細胞上受體結(jié)合,減少破骨細胞數(shù)量,減慢其成熟速度;③抑制破骨細胞活性,抑制溶骨及刺激成骨細胞形成等機制達到固鈣止痛作用。

2 骨礦化物藥物

2.1 鈣劑 鈣是維持骨骼強壯的前提條件,鈣劑和維生素D是防治骨質(zhì)疏松的基本藥物,適當補充鈣,可以提供骨礦化物,促進骨的形成。鈣的種類繁多,主要有：①無機鈣：如鈣爾其D主要成分是碳酸鈣,含鈣量高,水溶性低,在胃酸中溶解,容易引起噯氣、便秘等情況;②有機鈣類：如葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣等。水溶性好,但吸收率低;③中藥鈣類：如龍牡壯骨沖劑,這種鈣劑大多數(shù)采用動物骨骼、海洋生物的脊椎、貝殼等,堿性強,對胃的刺激大。

2.2 維生素D及其代謝產(chǎn)物 維生素D是保證鈣磷有效吸收的基礎(chǔ),是防治OP的一線藥物。維生素D最主要的生理功能是在鈣磷吸收中有決定性的調(diào)節(jié)作用,其主要的靶器官是腎臟、小腸、骨骼。維生素D對骨組織的直接作用體現(xiàn)在：①促進成骨細胞合成和分泌骨鈣素,影響骨酸原的合成;②促進破骨細胞前體向成熟骨細胞轉(zhuǎn)化;③1,25-(OH)2D3通過活化和抑制相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)成骨過程;④防止成骨細胞的衰老;⑤維持破骨細胞的功能及分化[15]。

3 促進骨的形成

3.1 氟化物 氟化物能刺激成骨細胞的生長,加強骨合成代謝活力,抑制骨吸收,被認為是治療中軸OP的有效藥物。實驗顯示[16],采用氟加鈣聯(lián)合治療后,發(fā)現(xiàn)骨小梁數(shù)量較多,相互交織密集,排布較為均勻,表面的成骨細胞較多,改善OP的松質(zhì)骨顯微結(jié)構(gòu),可能是由于氟有效刺激了成骨細胞的數(shù)量和活性,同時有機鈣的適量供應(yīng),使新生骨的質(zhì)量得到保證。當然,要注意過量補充氟引起的慢性中毒。

3.2 PTH PTH是由甲狀旁腺素分泌的含84個氨基酸的單鏈多肽蛋白。PTH是維持機體鈣磷代謝平衡的一種重要的調(diào)節(jié)激素,是重要的骨形成促進劑。PTH對OP的部分調(diào)節(jié)作用是通過使血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及 1,25-(OH)2D3濃度升高,此時,腰椎、股骨上段骨密度明顯增高,股骨骨小梁面積增加,礦化沉積率增高[17]。鄒錦慧等[18]研究顯示,糖皮質(zhì)激素誘導OP,其大部分骨細胞屬于吸收相和退變相的骨細胞,成骨細胞少見。PTH通過拮抗糖皮質(zhì)激素誘導成骨細胞與骨細胞的凋亡,抑制破骨細胞的活性,提高成骨相和吸收相細胞比例,促進骨形成,減少骨轉(zhuǎn)化的負平衡。

3.3 他汀類 他汀類屬于HMGCOA還原酶抑制劑,臨床上廣泛用于降低膽固醇及預(yù)防心腦血管疾病。目前臨床上應(yīng)用的他汀類藥物主要有：辛伐他汀、洛伐他汀、普洛伐他汀、阿托伐他汀等。其中 1988年發(fā)現(xiàn)辛伐他汀對OP有治療作用。BGP為成骨細胞分泌的一種多肽類物質(zhì),骨源性堿性磷酸酶(BALP)為成骨細胞的一種胞外酶,兩者含量變化直接反映成骨細胞的活性。研究顯示[19],經(jīng)卵巢切除術(shù)后,大鼠的BALP、BGP逐漸下降,反映了成骨細胞的失代償。經(jīng)用辛伐他汀后,BALP明顯增高,用藥12周后,BGP顯著升高。由此推測,辛伐他汀早期通過增加血清BALP促進成骨,時間延長,通過BGP水平增加促進骨基質(zhì)礦化,促進骨形成。他汀類促骨機制目前認為是與以下有關(guān)：①BMP-2為成骨細胞的旁分泌因子,誘導成骨細胞分化,促進BMP-2的表達;②激活絲裂原活化蛋白激酶途徑;③抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化和磷脂肌醇-3激酶;④上調(diào)鈣周期蛋白表達,提高成骨細胞增殖及AKP的合成[20]。

3.4 雄性激素治療 導致男性O(shè)P的病因很多,低睪酮是個重要的因素。有學者認為[21],血清睪酮水平與骨密度存在正相關(guān),提示睪酮在男性O(shè)P中的重要作用,其對正常骨生長、代謝,骨量維持起到重要的調(diào)節(jié)作用,這種作用是通過自身受體介導的,在成骨細胞表面,發(fā)現(xiàn)雄性激素受體并證實了雄性激素參與了成骨細胞的一系列功能。

4 非藥物的預(yù)防及治療

OP的治療除了應(yīng)用藥物以外,近年來很多學者也開始關(guān)注非藥物的預(yù)防和治療OP,其中包括運動療法、營養(yǎng)療法、生活方式管理等多方面。合理的體育運動對于預(yù)防骨量丟失,對增加發(fā)育中的骨骼的密度骨及骨小梁新骨的形成有積極的意義,運動方式包括：耐力運動、抗阻力運動、全身震動等。一般認為,適當?shù)捏w育運動對預(yù)防OP的機制為：①調(diào)節(jié)骨的生長發(fā)育;②促進骨內(nèi)的局部循環(huán);③促進雌激素的分泌;④長期適宜的體育運動能促進血液循環(huán)和神經(jīng)體液的調(diào)節(jié),促進鈣磷吸收利用[22]。

總之,OP的防治是一種綜合治療的方法,OP的治療藥物是一方面,同時合理的膳食、適當?shù)捏w育鍛煉、良好的生活習慣也尤為重要。

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