米非司酮治療婦產(chǎn)科疾病的研究進展

(廣西扶綏縣人民醫(yī)院,廣西 扶綏 532100 E-mail：hyp1969@126.com)

米非司酮是一種新型的抗孕激素,于1980年首次合成并逐漸廣泛應(yīng)用于臨床,取得良好的治療效果,目前已成為終止早、中期妊娠的主要藥物,另外在稽留流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、避孕及子宮肌瘤的治療中也逐步被應(yīng)用,而對婦產(chǎn)科惡性腫瘤的實驗研究已廣泛開展。筆者就近年來米非司酮在婦產(chǎn)科疾病的治療進展做一綜述。

1 終止早、中期妊娠

近年來米非司酮已廣泛用于終止早、中期妊娠,由最初是單純口服到配伍使用米索前列醇(MP),給藥途徑為經(jīng)陰道或口服。臨床研究證明[1]米非司酮的預(yù)處理能增加子宮對前列腺素的敏感性,可在使用后36～48h達到最大效果。對妊娠天數(shù)不同的早孕婦女進行了藥物流產(chǎn)療效觀察,發(fā)現(xiàn)妊娠≤49天者口服米非司酮成功率最高。杜瑞燕[2]應(yīng)用米非司酮配伍MP陰道后穹窿給藥,結(jié)果終止8～10周妊娠總有效率為91.7%。與鉗刮手術(shù)進行流產(chǎn)后陰道出血量的比較研究顯示,鉗刮組出血量為(71±39)ml,米非司酮組為(38±15)ml,兩組比較差異有高度顯著性(P＜0.01),米非司酮組出血明顯較少[3],另有研究[4]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用米非司酮與雙炔失碳酯復(fù)方制劑比米非司酮配伍MP的藥物流產(chǎn)后子宮出血量更少,而流產(chǎn)率更高。最新的動物研究[5]顯示米非司酮可使早孕獼猴腺垂體-腎上腺皮質(zhì)的GF表達下降,提示其抗糖皮質(zhì)激素的作用可能是米非司酮終止早期妊娠的機制之一。

米非司酮配伍MP有效用于終止中期妊娠的臨床報道越來越多,目前國內(nèi)多采用四日用藥法,米非司酮用量一般150～200mg,MP用量平均為1 200～1 600μ g,成功率可達到 90%以上。劉小萍等[6]研究發(fā)現(xiàn)只要劑量在150mg以上就能達到阻斷體內(nèi)孕酮受體與孕激素的結(jié)合,米非司酮不同的口服方式對終止中期孕娠成功率無影響,而配伍MP陰道給藥較口服擴張宮頸作用更強,宮縮早、起效快。鄧元琪等[7]對比研究發(fā)現(xiàn)米非司酮配伍MP在孕13～17周引產(chǎn)時間明顯優(yōu)于羊胎膜腔注射依沙吖啶配合冰水水囊引產(chǎn),但水囊引產(chǎn)出血量較少;也有學(xué)者[8]研究發(fā)現(xiàn)米非司酮配伍MP用于中期妊娠引產(chǎn)2h內(nèi)陰道出血量少于利凡諾,前者出血量(34.85±12.13)ml,利凡諾組為(98.83±11.62)ml,差異有高度顯著性(P＜0.01),提示米非司酮減少終止中期妊娠出血量方面有待進一步研究證實。有學(xué)者認為MP的用量及誘發(fā)引產(chǎn)時間間隔可能隨孕周延長而增加。

以上說明米非司酮配伍MP終止早、中期妊娠作用迅速,效果好,是一種安全、可靠的非侵入性有效手段。

2 用于稽留流產(chǎn)

稽留流產(chǎn)是指胚胎或胎兒已死亡仍然滯留在宮腔內(nèi)尚未自然排出者,屬于自然流產(chǎn)的一種特殊類型,臨床處理非常棘手,特別是晚期過期流產(chǎn)者,存在羊水吸收、胎盤組織壞死機化的可能,與子宮壁粘連緊密,不易完全剝離而造成刮宮困難,同時胎盤組織釋放凝血活酶進入母血循環(huán),引起凝血功能障礙,處理時尤需慎重。以往鉗刮術(shù)前不用藥或用乙烯雌酚等,由于子宮口較緊,手術(shù)常需擴宮口后才能進行,而多次清宮容易造成子宮損傷,子宮穿孔、繼發(fā)不孕及開腹手術(shù)等。目前國內(nèi)常規(guī)處理方法是口服米非司酮2～3天后給予MP,根據(jù)情況行刮宮術(shù),有利于稽留流產(chǎn)機化組織剝離排出,使清宮術(shù)和鉗刮術(shù)更容易操作,治療效果優(yōu)于以往單純手術(shù)。米非司酮配伍MP用于稽留流產(chǎn)自然排除率為87.7%,顯著高于傳統(tǒng)乙烯雌酚的13.3%,且術(shù)中出血少,手術(shù)時間短,更利于清宮[9];而比較分析米非司酮配伍MP不同給藥方法的效果后發(fā)現(xiàn),陰道給藥副作用明顯減少,但與口服組流產(chǎn)率差異無顯著性[10];汪愛平[11]研究米非司酮配伍MP舌下含服加陰道給藥用于過期流產(chǎn)效果,結(jié)果完全流產(chǎn)率為 77.59%(45/58),不完全流產(chǎn)率為20.69%(12/58),方法安全、簡便,住院時間短。另外米非司酮能使子宮內(nèi)膜釋放前列腺素,配伍MP具有誘發(fā)宮縮及軟化宮頸的雙重作用,用藥后部分患者完全流產(chǎn),避免手術(shù)痛苦,而大部分患者胚胎可部分流出,減少了宮腔操作次數(shù),降低并發(fā)癥發(fā)生率。說明米非司酮配伍MP可作為稽留流產(chǎn)的有效臨床處理方法。

3 治療異位妊娠

異位妊娠是受精卵著床于子宮體外引起的一種婦產(chǎn)科常見急腹癥,是婦產(chǎn)科患者主要死亡原因之一,需及時有效處理。隨著陰道超聲和血絨毛膜促性腺激素(β-hCG)檢測更具準確性和便捷性,異位妊娠早期診斷率得到顯著提高,為異位妊娠保守治療提供了時機和條件。

藥物保守治療方法很多,以甲氨蝶呤(MTX)應(yīng)用最廣泛、最有效,而米非司酮競爭性結(jié)合內(nèi)源孕酮受體,使妊娠絨毛組織及蛻膜變性,LH下降、黃體萎縮,導(dǎo)致孕囊壞死、流產(chǎn),同時米非司酮能在終止妊娠的同時減少輸卵管組織的破壞,保持其的完整性,有效提高再次妊娠率。近年來有關(guān)米非司酮與MTX聯(lián)合用于治療異位妊娠的報道越來越多,治愈率92.5%(37/40),治愈后輸卵管通液檢查完全暢通率達100%[12]。薛玉珍等[13]研究表明米非司酮聯(lián)合M TX應(yīng)用于異位妊娠,成功率及血β-hCG轉(zhuǎn)陰時間明顯優(yōu)于單獨使用甲氨蝶呤和米非司酮;李燕妮[14]研究也獲得相同效果,認為聯(lián)合用藥作用迅速可靠,血β-hCG恢復(fù)快,住院時間短,經(jīng)濟便捷,適合臨床應(yīng)用。近年異位妊娠發(fā)病呈年輕化趨勢,聯(lián)合用藥不破壞輸卵管管壁組織及功能的優(yōu)勢,使該法成為需保留生育功能尤其是有生育要求婦女的首選治療方案。有關(guān)使用劑量的研究也逐步深入,劉偉等[15]采用MTX50mg單次肌注,配伍米非司酮25mg,每天2次,口服3天;陳建明[16]則推薦采用隔日檢測血β-hCG濃度的方法來作為預(yù)測米非司酮用量的指標,只要確診為異位妊娠,尤其當(dāng)隔日β-hCG＞初始β-hCG時,即使血β-hCG濃度較低,也應(yīng)行及時、足量及足療程藥物治療,推薦劑量為每日口服米非司酮125～250mg,最長用藥30天。

4 用于緊急避孕

米非司酮最初僅作為抗早孕用藥,近年來隨著緊急避孕方法研究的不斷深入,其經(jīng)歷了劑量從大到小、由單藥到配伍用藥的不斷改進和完善過程。研究表明,小劑量米非司酮具有與左炔諾孕酮相同的緊急避孕效果,且對月經(jīng)影響小,藥物可接受性高。米非司酮可通過抑制卵泡發(fā)育、排卵或延遲排卵、抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育及阻止胚胎種植等多方環(huán)節(jié)發(fā)揮緊急避孕作用,小劑量米非司酮可在不影響下丘腦-垂體-卵巢軸的前提下抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育,單次口服10mg有效率達 100%[17],尤其適合在基層推廣使用。一項WHO臨床研究[18]發(fā)現(xiàn),3種不同劑量(10mg、50mg和600mg)米非司酮在無保護性交后120h內(nèi)口服有效率差異無顯著性,而月經(jīng)延遲的發(fā)生率與劑量呈反比,10mg組發(fā)生率最低,提示小劑量口服米非司酮可作為緊急避孕有效方法推廣。

5 治療子宮肌瘤

子宮肌瘤是育齡婦女生殖器官最常見的良性腫瘤,發(fā)病率約為25%,是全子宮切除的重要原因。近年來研究表明[19],孕激素對子宮肌瘤的發(fā)生和生長起重要作用,作為子宮肌瘤的生長促進因子促進子宮體細胞突變及肌瘤細胞有絲分裂。國內(nèi)外眾多臨床研究表明米非司酮可使肌瘤萎縮,與孕酮受體結(jié)合,從而影響受體與P效應(yīng)因子結(jié)合,無法轉(zhuǎn)錄激活,其競爭性抑制P受體的作用阻斷孕激素,影響肌瘤的生長。王婉萍等[20]采用兩種不同劑量米非司酮治療128例子宮肌瘤患者,高劑量為50mg/d,連續(xù)10天為1個療程,低劑量12.5mg/d,連續(xù)40天為1個療程,結(jié)果低劑量組子宮和子宮肌瘤體積縮小以及激素指標變化均優(yōu)于高劑量組。小劑量長期用藥是很多學(xué)者推薦的優(yōu)秀用藥方案,效果明顯,研究認為[21]其作用機制可能是降調(diào)肌瘤局部的高孕激素受體(ER、PR)水平。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)使用米非司酮后PR在肌瘤和內(nèi)膜組織的陽性表達明顯下降,但ER陽性表達變化不大,而凋亡抑制蛋白Bcl-2在內(nèi)膜組織表達降低,提示米非司酮可促進子宮肌瘤細胞凋亡,同時有促進子宮內(nèi)膜增生的可能。

6 治療子宮內(nèi)膜異位癥(Ems)

Ems治療方法主要是依靠藥物抑制卵巢功能及誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮,以往常用促性腺激素釋放激素α(GnRH-α)和雄激素類衍生物(達那唑、孕三烯酮),這類藥物雖然有效但不良反應(yīng)明顯。米非司酮直接作用于卵巢顆粒細胞,促進其凋亡,同時通過抑制FSH、LH分泌阻止卵泡發(fā)育影響排卵,導(dǎo)致異位內(nèi)膜萎縮,治療效果明顯優(yōu)于孕三烯酮[23]。Kettel等于1991年首次報道米非司酮治療Ems,并比較不同劑量、時間的效果,結(jié)果異位病灶萎縮率達55%,Ems評分減少32%～45%。國內(nèi)邢庭闊[24]比較米非司酮與達那唑治療保守性手術(shù)后Ems的臨床療效和不良反應(yīng),結(jié)果米非司酮組痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛及子宮活動受限等改善率與達那唑差異無顯著性,但陰道異常出血、轉(zhuǎn)氨酶升高及皮膚不良反應(yīng)等發(fā)生率顯著低于達那唑組。周青松[25]研究于月經(jīng)中期第14天即黃體初期孕酮初升階段給與小劑量米非司酮口服(6.25mg/d,連服 14天,療程為6個月),發(fā)現(xiàn)月經(jīng)量明顯減少,痛經(jīng)癥狀明顯緩解,且對經(jīng)期無影響。國外有報道[26]服用米非司酮 5mg或10mg 6個月后,Ems患者子宮內(nèi)膜單純型增生發(fā)生率為13.9%,臨床應(yīng)用時值得警惕。

7 用于治療惡性腫瘤

近年來越來越多的實驗研究表明米非司酮對子宮內(nèi)膜癌細胞增殖有抑制作用,明顯抑制Ishikawa細胞增殖,使S期細胞的比例升高,G2/M期細胞的比例降低[27],還能通過拮抗孕激素受體,阻斷PR-B介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化作用,癌細胞轉(zhuǎn)錄活性大大降低,阻止癌細胞增殖,提示米非司酮有望成為治療子宮內(nèi)膜癌的新型藥物。孫麗君等[28]報道米非司酮在20μ mol/L濃度時可明顯殺傷卵巢癌細胞系HO-8910,使細胞停滯于G0/G1期,不能進入S及G2/M 期。Rocereto等[29]報道米非司酮用于難治性卵巢癌Ⅱ期,對于cisplatin和 paclitaxel耐藥的卵巢癌患者中26.5%起作用。提示米非司酮可能對卵巢癌起積極治療作用。另外米非司酮對乳腺癌、宮頸癌等實驗研究也取得了令人可喜的成果,但作用機制仍需進一步深入探討。

8 結(jié)語

綜上所述,米非司酮在婦產(chǎn)科的應(yīng)用日趨廣泛,而且近年來隨著其作用機制的深入研究,應(yīng)用前景將不斷擴大,但由于該藥物是一種抗孕激素、抗糖皮質(zhì)激素制劑,長期用藥勢必會對子宮內(nèi)膜造成一定影響,加上抗糖皮質(zhì)激素副作用,因此在近、遠期安全性仍有待進一步探討。米非司酮在婦產(chǎn)科惡性腫瘤的治療目前仍處于探索階段,而積極尋求副作用最小、療效最佳的適宜方案是米非司酮未來研究方向,盡可能趨利避害,發(fā)揮其臨床治療作用。

[1]Baird DT.Mode of zction of medical abortion[J].JAMWA,2000,55(3 Supp)：S121-126.

[2]杜瑞艷.米非司酮配伍米索前列醇在終止8～10周妊娠中的應(yīng)用[J].首都醫(yī)藥,2010,17(7)：50.

[3]楊靜.米非司酮配伍米索前列醇終止早期妊娠的臨床觀察[J].中國婦幼保健,2008,23(34)：4917-4918.

[4]朱澤紅.兩種藥物配伍方法終止早期妊娠的療效觀察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,26(6)：609-610.

[5]蔣裕蕓,李國營,劉靖,等.RU486對早孕獼猴腺垂體-腎上腺糖皮質(zhì)激素受體表達的影響[J].解剖學(xué)研究,2007,29(3)：174-176.

[6]劉小萍,陳愛華.米非司酮配伍米索前列醇不同給藥方式在終止孕12～16周妊娠的應(yīng)用觀察[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科,2009,5(1)：12-14.

[7]鄧元琪,賴愛鸞,金巧鳳.三種中期妊娠引產(chǎn)方法的探討[J].中國計劃生育學(xué)雜志,2007,15(9)：551-553.

[8]鄧玲,張寒.米非司酮配伍米索前列醇用于中期妊娠引產(chǎn)效果觀察[J].首都醫(yī)藥,2008,15(10)：34.

[9]黎美霞,龔慧珍.米非司酮配伍米索前列醇與乙烯雌酚用于稽留流產(chǎn)的臨床比較[J].海峽藥學(xué),2009,21(12)：166-167.

[10]熊榮珠,黃怡豐,鐘小玲.復(fù)方米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產(chǎn)不同給藥方法給藥比較[J].生殖與避孕,2009,29(9)：630-631.

[11]汪愛平.米非司酮配伍米索前列醇含服加陰道給藥治療過期流產(chǎn)58例[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(10)：1689-1690.

[12]田繼香.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療40例異位妊娠療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,15(2)：164-165.

[13]薛玉珍,陳忠東,李能.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤在異位妊娠保守治療中的療效[J].南華大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,36(6)：781-783.

[14]李燕妮.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮藥物治療輸卵管妊娠80例臨床分析[J].中國優(yōu)生和遺傳雜志,2007,15(11)：74-76.

[15]劉偉,馮虹,施鵬.小劑量米非司酮配伍甲氨蝶呤治療異位妊娠臨床分析[J].中國婦幼保健,2007,22(28)：4055.

[16]陳建明.隔日檢測β-hCG在米非司酮治療異位妊娠結(jié)局中的預(yù)測價值[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2009,25(3)：156-158.

[17]陳懷躍.10mg米非司酮用于緊急避孕的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué),2005,26(4)：445-446.

[18]Ashok PW,Hamoda H,Flett GM,et al.Mifepristone versus the Yuzpe regimen for emergency contraception[J].Int J Gynaecol Obstet,2004,87(2)：188-193.

[19]Spitz IM.Clinical application of progesterone receptor antagonists and selective progesterone receptor modulators[J].Endocrinologist,2005,15(6)：391-400.

[20]王婉萍,張更.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤臨床療效比較[J].海峽藥學(xué),2010,22(4)：86-87.

[21]張麗芹,劉華,陳相英,等.小劑量米非司酮治療子宮肌瘤作用機制探討[J].淮坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,30(2)：101-103.

[22]張瑞紅,吳蕾,丁巖,等.米非司酮對子宮肌瘤、內(nèi)膜組織ER、PR、Bcl-2、bax的影響[J].武警醫(yī)學(xué),2008,19(6)：502-504.

[23]張召菊.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥60例療效分析[J].山東醫(yī)藥,2007,47(18)：63.

[24]刑庭闊.米非司酮、達那唑治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析[J].四川醫(yī)學(xué),2009,30(8)：1274-1275.

[25]周青松.黃體初期短程應(yīng)用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥37例療效分析[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2006,22(9)：702-703.

[26]Eisinger SH,Bonfiglio T,Fiacella K,et al.Twelvemonth safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas[J].Min Invasive Gynecol,2005,12(3)：227-233.

[27]LiA,Felix JC,Mnoo P.Effect of mifepristone on proliferantion and apoptosis Ishikawa endometrial adenocarcinoma cells[J].Fertilsteril,2005,84(1)：202-221.

[28]孫麗君,劉慧范,郭海洲,等.米非司酮對人卵巢癌細胞系HO-8910的生長及細胞周期的影響[J].中國腫瘤臨床,2000,27(5)：366-368.

[29]Rocereto TF,Saul HM,Aikins JA,et al.PhaseⅡstudy of mifepristone(RU486)in refractory ovarian cancer[J].Gynecol-Oncol,2000,77(3)：429.