白脈軟膏改善腦卒中患者肌張力增高的有效性和安全性臨床研究

李寧 郭文華 董紀(jì)革 肖娜

腦卒中是一種具有較高發(fā)病率、病死率及致殘率的疾病。據(jù)我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查，腦卒中的年發(fā)病率為200/10萬(wàn)，隨著臨床醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及外科對(duì)腦卒中治療的開展和普及，使其病死率有所下降。研究表明腦卒中70% ～80%患者可以致殘，其中10%患者為重殘。肌張力增高是偏癱患者未進(jìn)行正規(guī)康復(fù)常出現(xiàn)的并發(fā)癥，它在很大程度上影響了肢體功能的恢復(fù)，嚴(yán)重影響了患者的日常生活自理能力?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，西藥治療不良反應(yīng)較多，且其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證，而外科治療難度大，對(duì)技術(shù)要求高，不易普及和推廣。

白脈軟膏是由西藏奇正藏藥股份有限公司生產(chǎn)，該藥是藏醫(yī)傳統(tǒng)古驗(yàn)方，有數(shù)百年的應(yīng)用歷史，具有舒經(jīng)活絡(luò)之功效。臨床上主要用于白脈病、偏癱、筋腱強(qiáng)直、外傷引起的經(jīng)絡(luò)計(jì)筋腱斷傷、手足攣急、跛行。已經(jīng)有藥效學(xué)的基礎(chǔ)試驗(yàn)證實(shí)其治療卒中的療效，但是用于臨床上治療卒中后患者功能恢復(fù)的詳細(xì)評(píng)價(jià)尚不甚完善，報(bào)道資料亦不多見。因此為進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)卒中患者出現(xiàn)的肌張力異常改善的療效和安全性，特進(jìn)行此臨床研究。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為急性前/及合并后循環(huán)腦梗死或腦出血的患者，且病程3個(gè)月之內(nèi)的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》。②年齡40～80歲，性別不限。③有明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，神經(jīng)功能缺損NIHSS評(píng)分為4～18分。④應(yīng)首次發(fā)病或過(guò)去發(fā)病未留有肢體癱瘓等后遺癥的再次發(fā)病MRS≤1者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)檢查證實(shí)有顱內(nèi)占位性病變等引起者。②單純后循環(huán)腦梗死者。③妊娠、哺乳期婦女。④其他嚴(yán)重神經(jīng)功能者、嚴(yán)重心肝腎功能障礙者、血液疾病及出血傾向患者。⑤正在接受其他新藥研究者。

1.1.3 中斷治療/推出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)本品過(guò)敏者。②入選者不能按規(guī)定用藥、試驗(yàn)中途退出者和脫落者。③病情加重、影響轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)者。

1.2 給藥方法 1.2.1 試驗(yàn)藥物 白脈軟膏，規(guī)格:20 g/支，批號(hào):070301，由西藏奇正藏藥股份有限公司生產(chǎn)提供。

1.2.2 給藥方法和療程 白脈軟膏，外用敷法2/日，選擇患者出現(xiàn)肌張力增高的肌肉肌腹部位，按摩15 min+電療。對(duì)照組:按摩+電療，病程:90 d。

1.3 療效指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 主要的療效指標(biāo)包括 神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)、肌張力評(píng)定-修訂Ashworth量表、軟組織張力測(cè)試分析和疼痛VAS評(píng)分。

1.3.2 觀察時(shí)點(diǎn) 患者按要求在用藥前、用藥后14、30、60、90 d五個(gè)時(shí)間段各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)定。

1.3.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組各時(shí)間段療效評(píng)價(jià)，以及與對(duì)照組比較，觀察用藥對(duì)康復(fù)的療效評(píng)價(jià)。

1.4 安全性指標(biāo) 在入組之前、試驗(yàn)中、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)患者的生命體征進(jìn)行評(píng)定，另外，試驗(yàn)中時(shí)時(shí)觀察敷藥部位皮膚的刺激性變化以及全身的不良反應(yīng)，并進(jìn)行相關(guān)的記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

本研究共入組60例，試驗(yàn)組、對(duì)照組各30例，全部完成臨床研究。其中試驗(yàn)組，男22名，女8名，年齡41～80歲，平均(63.77±10.25)。對(duì)照組，男21例，女9例，平均(66.27±11.96)歲。兩組性別比較采用 χ2檢驗(yàn)，(χ2=0.0068，P=0.9345)。兩組男女比例差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，比例均衡。年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.305)，(Wilcoxon秩和檢驗(yàn))。

2.1 主要療效指標(biāo)

2.1.1 治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)情況及比較治療前兩組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.263)。試驗(yàn)組在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)，NIHSS評(píng)分顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01～0.001)，對(duì)照組在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)，NIHSS評(píng)分同樣顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01～0.001)。在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.001)。前后差值兩組比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。

圖1 治療后與治療前各時(shí)間點(diǎn)NIHSS差值比較

2.1.2 肌張力評(píng)定-修訂Ashworth得分 治療前兩組Ashworth評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。因此，試驗(yàn)組和對(duì)照組在同一時(shí)間點(diǎn)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，主要考慮組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分比較及前后差值兩組比較。試驗(yàn)組和對(duì)照組在14 d治療時(shí)間點(diǎn)，Ashworth評(píng)分均無(wú)顯著性下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P＞0.05);試驗(yàn)組在30、60、90 d時(shí)間點(diǎn)Ashworth評(píng)分較前一治療時(shí)間點(diǎn)均有顯著性下降(P＜0.05)，而對(duì)照組在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)，Ashworth評(píng)分均無(wú)顯著性變化，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前后差值兩組比較均存在顯著性差異(P＜0.05)。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分變化(±s)

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分變化(±s)

注:組間比較*P＜0.05，＊＊P＜0.001.治療前后比較:#P＜0.01，##P＜0.001

90 d試驗(yàn)組 9±3.1 7.81±3.39*## 6.29±3.45＊＊## 4.74±3.19＊＊## 3.35±2.95＊＊##組別 治療前 治療后14 d 治療后30 d 治療后60 d 治療后對(duì)照組 9.87±3.09 9.2±2.16# 8.7±2.14# 8±2.55## 7.3±2.47##

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組Ashworth評(píng)分變化(x±s)

圖2 治療后與治療前各時(shí)間點(diǎn)Ashworth差值比較

2.1.3 軟組織張力測(cè)試分析 結(jié)果顯示:試驗(yàn)組患者在14 d治療后軟組織張力與開始時(shí)即0 d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.932)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，在30、60、90 d各時(shí)間點(diǎn)，軟組織張力評(píng)定得分與0 d時(shí)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。

2.1.4 疼痛VAS評(píng)分 治療前兩組VAS評(píng)分顯著差異(P=0.003)。因此試驗(yàn)組和對(duì)照組在各時(shí)間點(diǎn)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)意義主要考慮組內(nèi)個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)分比較及前后差值兩組比較。試驗(yàn)組和對(duì)照組在14 d治療時(shí)間點(diǎn)，VAS評(píng)分均無(wú)顯著性下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);試驗(yàn)組在30、60、90 d時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分較前一治療時(shí)間點(diǎn)均有顯著性下降(P＜0.001)，而對(duì)照組在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)，VAS評(píng)分均無(wú)顯著性變化，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間差值比較在30、60、90 d時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。

圖3 試驗(yàn)組治療前后軟組織張力變化情況

表3 試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛VAS評(píng)分變化(x±s)

圖4 治療后與治療前各時(shí)間點(diǎn)VAS差值比較

2.1.5 患者對(duì)藥物療效的總體評(píng)價(jià) 分別有3、20、7例患者評(píng)價(jià)總體療效為一般(10%)、好(67%)和很好(23%)。白脈軟膏對(duì)腦卒中患者肌張力異常的有效率和顯效率分別為100%和90%。

2.2 安全性結(jié)果 本次臨床研究中，僅有一例不良反應(yīng)(3.23%)，出現(xiàn)皮膚輕微的刺激性反應(yīng)。其他無(wú)不良全身反應(yīng)，且患者的心率和血壓等生理反應(yīng)未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。

3 討論

肌張力異常是腦卒中患者恢復(fù)過(guò)程中必然經(jīng)歷的一個(gè)過(guò)程，如何使其快速過(guò)度到康復(fù)中的分離運(yùn)動(dòng)是我們一直需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。目前，我們?cè)诳祻?fù)訓(xùn)練的過(guò)程一般采用生物電療法、肌肉牽拉療法、中醫(yī)按摩手法以及拮抗肌訓(xùn)練等方法來(lái)降低過(guò)高的肌張力。另外，臨床醫(yī)師可能會(huì)采用一些藥物方法降低肌張力，如丹曲林鈉、注射肉毒素等其他方法，且相應(yīng)可能出現(xiàn)肌無(wú)力等副作用。傳統(tǒng)的中醫(yī)對(duì)治療肌張力異常有很好的作用，且無(wú)過(guò)多的副作用，如白脈軟膏，其由姜黃、肉豆蔻、甘松、陽(yáng)起石、甘草、麝香、山柰、藏茴香、藏菖蒲、花椒、堿花制成。藏醫(yī)理論認(rèn)為人體存在白脈和紅脈兩套系統(tǒng)，白脈即西醫(yī)所說(shuō)的神經(jīng)系統(tǒng)?！鞍酌}軟膏”由著名藏醫(yī)藥學(xué)家貢曼貢確班達(dá)根據(jù)傳統(tǒng)藏醫(yī)藥學(xué)理論，秉承經(jīng)典巨著《四部醫(yī)典》以及諸多藏醫(yī)藥學(xué)秘籍專著之精髓，經(jīng)過(guò)幾百年的臨床應(yīng)用和觀察，發(fā)現(xiàn)本品對(duì)腦卒中等原因引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著顯著的療效，可以促進(jìn)腦梗死患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

白脈軟膏作為外敷藥物，最大限度減少藥物對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)。研究表明通過(guò)將白脈軟膏直接外敷于肌肉部位，使藥物高度集中在局部靶組織發(fā)揮作用，增加藥物的最大程度的吸收。

本研究共入組60例腦卒中，其中30例患者在正?？祻?fù)的基礎(chǔ)上外用白脈軟膏，對(duì)白脈軟膏治療腦卒中患者肌張力異常的療效和安全性進(jìn)行研究。結(jié)果表明，白脈軟膏，2次/d連續(xù)用藥90 d，具有較好的療效?；颊咴陉P(guān)鍵的NIHSS評(píng)分和Ashworth評(píng)分中均表現(xiàn)出顯著性下降，尤其是在前后差值兩組比較均存在非常顯著性差異。提示我們，白脈軟膏在降低肌張力方面有明顯的療效。在治療疼痛方面，白脈軟膏也有一定的作用，特別是在用藥30 d后，患者的疼痛得到明顯改善，且到90 d依然保持良好的止痛效果，提示該藥具有持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，較確切的緩解疼痛的作用。

本試驗(yàn)采用隨機(jī)平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，因此，對(duì)于評(píng)價(jià)患者用藥后肌張力變化情況有較科學(xué)的依據(jù)。試驗(yàn)中，我們也發(fā)現(xiàn)用藥過(guò)程中出現(xiàn)藥物吸收后殘?jiān)鼘?duì)衣物有一定的污染，是需要改進(jìn)的地方。在安全性方面，試驗(yàn)過(guò)程中，我們的受試者主要集中在60歲以上的老年人，提示合并其他疾病，其中一例出現(xiàn)輕微的皮膚過(guò)敏，但其合并服用其他常規(guī)臨床藥物，因此，也不排除非白脈軟膏的臨床副作用。其他患者在使用白脈軟膏后未出現(xiàn)局部或全身反應(yīng)，充分體現(xiàn)了本藥具有良好的安全性。

總之，本研究結(jié)果表明，白脈軟膏在改善腦卒中患者肌張力方面具有很好的療效，也可緩解患者疼痛的癥狀，安全性好，且皮膚刺激較小的特點(diǎn)，值得今后的臨床實(shí)踐中使用。

［1］郭文華，張微微.白脈軟膏對(duì)腦缺血大鼠腦組織p38 mAPK及GAP-43蛋白表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究.北京醫(yī)學(xué)，2009，31(1):41-44.