同型半胱氨酸和胱抑素C預(yù)測(cè)糖尿病微血管病變的意義

張文禮,馬建華

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 210006)

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,是一種血管損傷性氨基酸,高同型半胱氨酸血癥是糖尿病大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。胱抑素C(Cys C)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一,是早期判斷腎小球?yàn)V過(guò)功能損害的敏感指標(biāo),參與 Hcy的代謝過(guò)程[2]。目前有關(guān) Hcy和Cys C與糖尿病微血管病變關(guān)系的研究大都局限在糖尿病腎病(DN),而與同為糖尿病微血管病變的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DPN)的研究少有報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)DR、DPN、DN患者的 Hcy、Cys C水平,分析兩者的相關(guān)性,探討Hcy、Cys C在預(yù)測(cè)DM AP中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 糖尿病組:全部病例均選擇2007年3月至2010年6月本院門(mén)診或住院的糖尿病患者,糖尿病診斷根據(jù)2005年WHO診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)確診。全組160例,年齡30～75歲。根據(jù)是否合并糖尿病微血管病變(DMAP)分成4組,每組各40例。糖尿病無(wú)并發(fā)癥組:男26例,女14例,平均年齡52.8歲,平均病程5.6年。DR組:男 19例,女 21例,平均年齡53.1歲,平均病程8.7年。DPN 組:男17例,女23例,平均年齡55.2歲,平均病程 9.1年。DN組:男 22例,女18例,平均年齡56.4歲,平均病程9.3年。

健康對(duì)照組:40例健康者均選擇本院2009年糖尿病社區(qū)流行病調(diào)查中口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)正常者。年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙情況均與糖尿病組相似。

所有入選患者均無(wú)冠心病、腦血管病、外周血管病變等大血管病變,近3個(gè)月內(nèi)均未服用葉酸、維生素B12。

1.2 方法 所有受試者均測(cè)量體質(zhì)量、身高、血壓,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。清晨空腹采血,采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖、免疫凝聚抑制法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)和免疫比濁法測(cè)定Cys C,應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Hcy,分析儀及試劑盒均由美國(guó)DPC公司生產(chǎn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) DR組:眼底照相或造影有糖尿病視網(wǎng)膜病變。DPN組:臨床有肢體麻木、刺痛癥狀,神經(jīng)電生理檢查提示有神經(jīng)源性損害,并排除頸椎病、腰椎間盤(pán)突出所致的肢體麻木。DN組:尿清蛋白排泄率(UAER)大于或等于20 mg/min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示,兩因素間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析,組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

糖尿病組與對(duì)照組相比,BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)均高于對(duì)照組。糖尿病微血管病變組(DR、DPN、DN組)與無(wú)微血管病變組(無(wú)并發(fā)癥組)之間FPG、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;糖尿病微血管病變各組之間病程、FPG、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病無(wú)微血管病變組血漿Hcy、Cys C濃度明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.05),而糖尿病微血管病變組血漿Hcy、Cys C濃度又明顯高于糖尿病無(wú)微血管病變組(P＜0.05)。Pearson相關(guān)分析顯示,血漿 Hcy與 BMI、FPG、HbA1c、Cys C、病程呈正相關(guān),控制BMI、FPG、HbA1c、病程后,Cys C仍然與Hcy有相關(guān)性。見(jiàn)表1。

表1 各組臨床和實(shí)驗(yàn)室資料的比較(,n=40)

表1 各組臨床和實(shí)驗(yàn)室資料的比較(,n=40)

▲:P＜0.05,△:P＜0.01,與健康對(duì)照組比較;△:P＜0.05,與無(wú)微血管并發(fā)癥組比較。 -:表示無(wú)數(shù)據(jù)。

組別 BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) HbA1c(%) 病史(年) Hcy(mmol/L) Cys C(mg/L)健康對(duì)照組 23.3±0.4 5.2±0.5 5.4±0.6 - 11.4±1.2 0.84±0.21糖尿病無(wú)并發(fā)癥組 23.2±0.7 7.2±1.9 7.4±2.1 5.6 14.7±4.3▲ 1.35±0.54▲DR組 23.5±0.5 7.6±1.8 7.5±1.9 8.7 18.9±1.1△ 3.16±0.29△DN 組 23.4±0.6 7.9±2.1 7.6±1.7 9.3 19.2±1.7△ 3.51±0.31△DPN 組 23.5±0.5 7.8±1.7 7.9±1.6 9.1 19.0±1.9△ 3.42±0.17△

3 討 論

Hcy是含硫必需氨基酸——蛋氨酸在體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物。正常血中Hcy濃度有賴于細(xì)胞內(nèi)Hcy吸收和代謝的動(dòng)態(tài)平衡,任何導(dǎo)致其代謝所需酶或輔助因子缺陷以及代謝底物異常的因素均可以影響其濃度,如葉酸、維生素 B12、飲酒、吸煙、利尿劑等均會(huì)引起血漿Hcy升高。本研究在排除這些影響因素后顯示,糖尿病組不論有無(wú)并發(fā)癥,其Hcy水平均高于健康對(duì)照組。胰島素抵抗或胰島素缺陷可能是糖尿病患者Hcy代謝紊亂的重要原因。相關(guān)分析顯示健康人胰島素水平與血漿Hcy水平之間存在負(fù)相關(guān)[3]。可能與血漿胰島素水平升高,蛋白質(zhì)合成加強(qiáng),Hcy前體物質(zhì)蛋氨酸和半胱氨酸結(jié)合加強(qiáng),從而加速Hcy從血漿中清除有關(guān)。Fonseca等[4]研究發(fā)現(xiàn),胰島素敏感指數(shù)與血漿Hcy呈負(fù)相關(guān),認(rèn)為胰島素抵抗是影響Hcy水平的主要因素。

本研究還顯示,當(dāng)糖尿病合并微血管病變時(shí),血漿Hcy顯著升高,與無(wú)微血管病變組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明兩者具有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道高Hcy血癥與糖尿病微血管病變有關(guān)[5]。

當(dāng)血漿Hcy升高時(shí),影響髓鞘堿基蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)的功能及相關(guān)維生素的吸收,易導(dǎo)致神經(jīng)病變[6]。也有人認(rèn)為,升高的Hcy對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用是直接的細(xì)胞毒性作用[7],高Hcy也可以通過(guò)直接損害或通過(guò)氧化應(yīng)激、一氧化氮途徑損害微血管內(nèi)皮細(xì)胞,或減少微血管血流導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血和損傷[8]。陳福蓮等[9]研究表明,當(dāng)患者還處于無(wú)神經(jīng)自覺(jué)癥狀,僅有肌電圖參數(shù)異常,如神經(jīng)反射潛伏期延長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,即所謂的亞臨床神經(jīng)病變時(shí),患者的Hcy水平已有明顯升高。這些均提示Hcy可作為神經(jīng)病變的預(yù)測(cè)因子,在糖尿病明確診斷后即可進(jìn)行監(jiān)測(cè),有利于及早防治或延緩神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。

Hcy導(dǎo)致糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的機(jī)制尚未明確,推測(cè)可能是異常升高的Hcy進(jìn)入血液循環(huán)后,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外的濃度梯度和載體,被動(dòng)或主動(dòng)的轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi),產(chǎn)生許多具有毒性作用的反應(yīng)氧系列,如過(guò)氧化氫、超氧化物陰離子、羥自由基等,使微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的自由基清除系統(tǒng)(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶)的水平下降,產(chǎn)生大量自由基,啟動(dòng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),破壞細(xì)胞膜的完整性,導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能減退[10];另外,高Hcy還可誘導(dǎo)微血管平滑肌細(xì)胞增殖,激活凝血因子,促進(jìn)血小板黏附和聚集,加速微血管硬化和血栓形成[11]。血漿Hcy水平升高可能通過(guò)以上這些環(huán)節(jié)使糖尿病患者視網(wǎng)膜和腎小球微血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、微循環(huán)障礙、組織缺氧,從而啟動(dòng)和促進(jìn)DN和DR的發(fā)生和發(fā)展。李寶琴等[12]研究表明,隨著DN的進(jìn)展,Hcy水平逐漸升高。因此,糖尿病患者早期檢測(cè)Hcy對(duì)病情和預(yù)后的判斷有重要意義。

Cys C作為一種良好反應(yīng)腎小球?yàn)V過(guò)率的內(nèi)源性標(biāo)志物[13],其與大血管病變的相關(guān)性早已倍受關(guān)注,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高Cys C可引起炎癥反應(yīng)、升高C反應(yīng)蛋白導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成[14]。同時(shí),Cys C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,可抑制Hcy分解過(guò)程中的酶,升高血漿 Hcy濃度,并與Hcy、組織蛋白酶等相互作用,在血管損傷過(guò)程中起重要作用[15]。本研究也顯示有微血管病變組Cys C水平與無(wú)微血管病變組及健康對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且Hcy與Cys C有密切相關(guān)性,提示兩者在微血管病變的發(fā)生過(guò)程中可能存在協(xié)同作用。但Cys C是否存在對(duì)微血管的特異性損害,是否直接或通過(guò)Hcy間接對(duì)微血管內(nèi)皮產(chǎn)生影響,促使微血管病變的發(fā)生與發(fā)展,尚需進(jìn)一步研究。

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