食物對丹皮酚人體藥代動力學(xué)影響

武靜 韓晗 郭瑞臣

丹皮酚(paeonol)是中藥牡丹皮和徐長卿的主要活性成份，研究表明其丹皮酚具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗菌、抗炎、催眠、解熱、抑制變態(tài)反應(yīng)及抗心律失常的作用［3］。對色斑、肌肉痛、皮膚瘙癢、牛皮癬、帶狀瘡疹、濕疹具有較好的治療和保健效果［4-5］?？傊?，系列研究表明丹皮酚藥理作用范圍廣泛，而其鎮(zhèn)痛作用人體不產(chǎn)生依賴性及耐受性，無論在藥理學(xué)還是在臨床應(yīng)用方面都具有廣闊的前景，值得臨床研究。我們知道口服藥物由于受食物、腸肝循環(huán)及其他因素影響，對藥代動力學(xué)有雙重(促進(jìn)或抑制)其中之一或無影響。目前未見食物對丹皮酚藥代動力學(xué)影響的研究，為臨床合理用藥進(jìn)行此研究，試驗(yàn)餐選用符合合理膳食能量需求配方，研究結(jié)果如下。

1 材料及方法

1.1 志愿者選擇 16名健康女性志愿者，年齡及體重差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，輔助檢查結(jié)果無異常，試驗(yàn)前1周內(nèi)無用藥史，試驗(yàn)期間禁用其他藥物，試驗(yàn)餐是高脂、高蛋白。除與本試驗(yàn)有關(guān)的藥物及食物外均禁用。2次服藥間隔的清洗期為7 d。

1.2 藥品及試劑 丹皮酚片，規(guī)格為 40 mg/片，批號050114，魯南制藥有限公司生產(chǎn)。丹皮酚對照品由步長藥業(yè)有限公司提供，純度為99.95%。甲醇，乙腈為色譜純Merk KgaA，6427 1 Darmstadt Germany;冰乙酸、三乙胺、高氯酸為分析純(南京化學(xué)試劑一廠);水為去離子純凈水。

1.3 儀器 P230高效液相色譜儀，色譜T作站：N2000數(shù)據(jù)工作站。1612-1型高速離心機(jī);旋渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)。紫外線檢測器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)。

1.4 給藥方法及樣品采集 16名健康志愿者隨機(jī)分為A組及B組，第一周期A組禁食12 h后進(jìn)餐，餐后即給藥160 mg。B組禁食12 h后即給藥160 mg?？崭咕粢?。兩組均在給藥前后的 0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3 h時(shí)抽取靜脈血3 ml置于EDTA抗凝管中，2500r/min離心20 min，取血漿，分兩份存放在-20攝氏度環(huán)境待測。樣品的采集及試驗(yàn)在1個(gè)月內(nèi)完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用DAS 2.0藥代動力學(xué)程序計(jì)算其藥代動力學(xué)參數(shù)，進(jìn)行方差分析。

2 結(jié)果

HPLC行為及方法的專屬性在本實(shí)驗(yàn)所采用的色譜條件下，本法特異性強(qiáng)，靈敏度高，能較準(zhǔn)確測定血漿中的丹皮酚的藥代動力學(xué)參數(shù)。經(jīng)雙周期交叉試驗(yàn)，藥代動力學(xué)參數(shù)如表1。

表1 兩組健康志愿者服用丹皮酚片后的藥代動力學(xué)參數(shù)(±s)

表1 兩組健康志愿者服用丹皮酚片后的藥代動力學(xué)參數(shù)(±s)

)］進(jìn)食組 1.95±1.10 1.79±0.46 57.70±3.42 89.8±7.84 12組別 t1/2(h) Tmax(h) Cmax(h) AUC0-3［ng/(h·ml)］AUC0-∞［ng/(h·ml 5.97±23.39禁食組 1.03±0.65 1.00±0.14 77.63±25.86 132.00±46.49 199.95±71.70

兩組健康志愿者服用丹皮酚片后的藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2、Tmax、Cmax、AUC0-t及 AUC0-∞，進(jìn)食組與禁食組間的相對應(yīng)的參數(shù)數(shù)值我們用方差分析(s)得出，相對應(yīng)參數(shù)比較用t檢驗(yàn)，差參數(shù)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 結(jié)論

進(jìn)食組Tmax較禁食組明顯延長，而t1/2，Cmax，AUC0～t，AUC0-∞則明顯減少，可用于指導(dǎo)丹皮酚口服制劑的臨床應(yīng)用。

4 討論

50 mg/kg丹皮酚大鼠灌胃給藥［6］，HPLC法測出尿中含有丹皮酚及其代謝物，膽汁中亦可檢測出主要代謝物，提示丹皮酚存在肝腸循環(huán)。丹皮酚及其代謝物主要以結(jié)合物形式排泄，但亦有部分可游離而使t1/2延長。同樣本試驗(yàn)進(jìn)食組在幾個(gè)點(diǎn)測不出血漿藥物濃度，亦表明其與食物結(jié)合，游離的較少，或抑制藥物與酶結(jié)合進(jìn)而使t1/2縮短［7-8］。提示：食物對丹皮酚有影響，可能與首過效應(yīng)有關(guān)，也可能與消化液的破壞有關(guān)［9-10］;但通過禁食組的數(shù)據(jù)表明：食物影響了丹皮酚的t1/2，使其縮短。進(jìn)食可使丹皮酚達(dá)峰時(shí)Tmax從(1.00±0.14)下降到(1.79±0.46)，Cmax從(77.63±25.86)下降至(57.70 ±3.42)，Tmax、Cmax、AUC0-t及 AUC0-∞，的下降食物能延緩和減弱丹皮酚的體內(nèi)吸收，對丹皮酚的藥代動力學(xué)有影響。臨床用藥時(shí)應(yīng)考慮到飲食的影響，從而使藥效發(fā)揮到最佳。

［1］尹毅.HPLC法測定復(fù)方丹皮湯中丹皮酚的含量.安徽醫(yī)藥，2010，13(9)：1045-1046.

［2］王海麗.HPLC測定骨刺消痛膠囊中丹皮酚的含量.中成藥，2009，28(5)：771-772.

［3］侯剛健，蘇琳.丹皮酚對豚鼠急性心肌缺血所致心律失常的影響. 華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，11(2)：160-161.

［4］Odam RB，James WD，Berger TC.Andrews Disease of the skin.Clinical Hermatology.Beijing：Science Press，2010：7.

［5］GUO-PING SUN，HUA WANG，SHU-PING XU，et al.Anti-tumorefects of paeonol in a plasma beating mousemodelvia induction of tumor cell apoptosis and stimulation of IL-2 and TNF production.European Journal of Pharmacology，2009，58(4)：246-252.

［6］胡容峰，方成武，鄒愛峰，等.丹皮酚與丹皮酚-B環(huán)糊精包合物大鼠在體小腸吸收動力學(xué)對照.中國中藥雜志，2008，33(1)：35-37.

［7］Kemper S，Boguniewicz M，Carter E，et al.A randomized investigator-blinded study comparing pimecrolimus cream l%with tacrolimus 0.03%in the treatment of pediatric patients with moderate atopie dermatitis fJ1.J Am Acad Dermatol，2010，5 1(4)：5 15-525.

［8］馬麗焱，繆劍華，許旭東，等.丹皮酚在清醒大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)和絕對生物利用度.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2010，20(2)：413-414.

［9］Bederson J B，Pitts L H，T 8uji M，et al.Rat middle cerebral artery occlusion：evaluation of the model and development of a neurologic examination.Stroke，1986，17(3)：472.

［10］武繼彪，隋在云，管華詩.丹皮酚對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用-中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，9(26)：1887-1888.