來氟米特與雷公藤多苷治療IgA腎病對照研究

常靖 張文娟 宋修芹 邱曉軍 袁東 鄭煙平

IgA腎病是我國慢性腎小球腎炎最常見的病理類型之一，約占39.15%［1］。目前認(rèn)為IgA腎病是一種進(jìn)展性疾病，明確診斷后每10年約有20%的患者進(jìn)展至終末期腎?。?］，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一有效的方案。比較一致的看法是IgA腎病是一種免疫復(fù)合物性腎炎［3］。來氟米特(luflunomide，LEF)作為一種新型免疫抑制劑，能抑制免疫反應(yīng)的多個階段而發(fā)揮其治療作用。本研究觀察LEF、雷公藤多苷聯(lián)合激素治療中等量蛋白尿IgA腎病的療效和安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2002年1月至2009年1月在本院符合原發(fā)性IgA腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共60例，按隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。腎活檢Lee氏分級為Ⅱ～Ⅳ級，且為持續(xù)性中等量蛋白尿(1～3 g/d)，血清肌酐(SCr＜250 μmol/l)。均為已婚已育患者，年齡30～65歲，性別、民族不限。入選標(biāo)準(zhǔn)為:兩組患者性別、年齡、病程、血壓、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血常規(guī)、肝腎功能、病理分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，排除繼發(fā)性IgA腎病及其他系統(tǒng)慢性疾病史。

1.2 方法及觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)組:口服LEF(蘇州長征-欣凱制藥廠生產(chǎn))的起始劑量為30 mg/d頓服，服藥3 d后減量為20 mg/d頓服，連續(xù)服用6個月;激素用量為口服強(qiáng)的松的起始劑量為0.5 mg/(kg·d)(最大劑量40 mg/d)頓服，4～6周后每2周減10 mg，減至20 mg時，每2周減5 mg，減至10 mg時，每2周減2.5 mg直至5 mg/d維持，治療期間如病情惡化或無反應(yīng)，允許激素暫不減量維持4周觀察，或激素恢復(fù)至反跳前的劑量觀察2～4周。對照組:口服雷公藤多苷片1 mg/(kg·d);強(qiáng)的松用法同來氟米特組。試驗(yàn)期間不能同時應(yīng)用其他免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的用量在治療過程中不能增加。治療前兩組的血常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。分別檢測兩組治療后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、內(nèi)生肌酐清除率和血清白蛋白，同時測定血常規(guī)、肝腎功能，并記錄不良反應(yīng)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解:治療24周(或未滿24周)后，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白＞30 g/L。②顯效:24 h尿蛋白定量＜1.5 g/d，血清白蛋白較前顯著上升。③有效:尿蛋白較前有所下降，但仍＞1.5 g/d，或血清白蛋白較前顯著升高，但仍＜30 g/L。④無效:24 h尿蛋白未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析和統(tǒng)計處理，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 完成情況 LEF組有2例患者因不良反應(yīng)停藥，雷公藤組有6例患者因不良反應(yīng)停藥。完成24周治療時，LEF組28例，雷公藤組24例。

2.2 療效觀察 兩組患者臨床療效方面，差異無統(tǒng)計意義。見表 1、表 2。

表1 治療3月時兩組患者療效比較(例，%)

表2 治療6月時兩組患者療效比較(例，%)

2.3 患者治療前后各項指標(biāo)的變化 治療1、3和6個月時，各組患者尿蛋白定量均下降、血清白蛋白均上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，治療后兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后各項指標(biāo)的變化(±s)

表3 兩組患者治療前后各項指標(biāo)的變化(±s)

注:與治療前相比，3P＜0.01

組別 檢測時間(月) 例數(shù) 尿蛋白(g/d) 血白蛋白(g/L) 血肌酐(μ m o l/l) W B C(10 6) A S T(U/T)實(shí).57 25.62±1.90驗(yàn)129 1.31±0.21 3 40.16±1.40 3 81.52±15.49 7.86±0.38 31.95±4.99030 2.28±0.31 35.32±1.32 87.75±16.99 6.79±0組328 0.79±0.15 3 42.36±0.94 3 76.60±25.64 7.78±0.37 33.85±5.82628 0.66±0.12 3 45.55±0.85 3 75.35±31.52 7.56±0.32 28.46±3.56對30 2.36±0.57 34.56±4.12 85.92±19.06 6.82±1.42 24.35±5.12照129 1.71±0.45 3 37.12±3.02 3 82.67±17.32 7.15±2.65 27.46±6.450組377.21±30.56 7.40±1.97 28.76±6.6526 1.21±0.33 3 40.56±2.27 3 80.75±16.65 7.50±1.86 32.25±5.56 3 624 0.85±0.31 3 43.25±2.03 3

2.4 不良反應(yīng) 治療組共有2例(7.1%)發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例發(fā)生肝酶異常，經(jīng)保肝治療恢復(fù)正常，另1例因肝功損害不能耐受于第6周停藥;1例粒細(xì)胞減少，經(jīng)對癥治療后仍不能耐受于第4周停藥;對照組共6例(25%)發(fā)生不良反應(yīng)分別為肝酶異常1例，停經(jīng)4例，粒細(xì)胞減少1例，經(jīng)對癥治療后不能耐受而停藥。

3 討論

IgA腎病曾被認(rèn)為是預(yù)后良好的疾病，但經(jīng)過長期大量病例隨訪發(fā)現(xiàn)，IgA腎病至成人期有許多患者逐漸發(fā)展到終末期腎病，能完全緩解的僅為30%，是終末期腎衰最常見病因之一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為有持續(xù)性蛋白尿患者預(yù)后差，控制蛋白尿可延緩腎功能衰竭的進(jìn)展［4］。近年來，已證明多種機(jī)制參與了IgA腎病的發(fā)病，免疫機(jī)制異常包括T淋巴細(xì)胞活化在其中起著重要的作用，而細(xì)胞因子和生長因子引起的激發(fā)炎癥反應(yīng)，則可能主要參與了系膜增生和硬化的過程［5］。

本研究結(jié)果顯示，來氟米特、雷公藤多苷分別聯(lián)合激素治療中等量蛋白尿IgA腎病，并檢測治療前和治療24周時的24 h尿蛋白、腎功能等指標(biāo)，經(jīng)過療效觀察發(fā)現(xiàn)各組均能顯著降低尿蛋白，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示兩種藥物同樣能夠有效治療IgA腎病，但是LEF組起效快，并且雷公藤組不良反應(yīng)發(fā)生率高，主要表現(xiàn)在消化、血液、生殖等系統(tǒng)的副作用，其中女性停經(jīng)非常常見，經(jīng)常導(dǎo)致停藥或換藥，影響了患者的早期治療。目前臨床上常用的免疫抑制劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，其副作用及出現(xiàn)的并發(fā)癥較多。目前針對病理分級為Ⅲ～I(xiàn)V級，且中等量蛋白尿(115～315 g/d)的IgA腎病臨床治療方法探討較多，但尚無統(tǒng)一意見。意大利學(xué)者公布了一項86例成年IgA腎病患者(尿蛋白10～315 g/d，SCr＜115 mg/dl)參加的長期、隨機(jī)對照研究［6］，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后24 h尿蛋白明顯下降，但是單用激素復(fù)發(fā)率高，加用免疫抑制劑期待提高臨床療效，延緩腎小球硬化及腎功能進(jìn)展。來氟米特作為一種新型的抑制嘧啶合成的免疫抑制劑，具有與其他腺苷合成的藥物不同的獨(dú)特作用機(jī)制，其可明顯減輕蛋白尿，降低抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體的水平。經(jīng)腎臟活組織檢查證實(shí)可明顯減輕腎臟的炎細(xì)胞浸潤，逆轉(zhuǎn)腎小球的病理改變。對應(yīng)用其他免疫抑制劑治療無效的患者也有很好的療效，并可減少其他免疫抑制劑及激素的用量，安全性好，不良反應(yīng)低。通過本研究結(jié)果顯示，其可能是一種相對較好的IgA腎病治療方法。

［1］陳慧萍.110594例腎活檢病理資料分析.腎臟病與透析腎移植雜志，2000，9(6):5011.

［2］陳香美，謝院生.重視延緩IgA腎病進(jìn)展的基礎(chǔ)和臨床研究.中華腎臟病雜志，2004，20(4):235-237.

［3］Hansenha KE，Cush J，Singha IA，et al.The safety and efficacy in combination with inflixab in rheum atoid arthriti.Arthritis Rheum，2004，51(2):228-232.

［4］D'Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome.Semin Nephrol，2004，24:179-196.

［5］Donadio JV，Grand JP.IgA nephropathy.N Eng J Med，2002，347(10):738-748.

［6］Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy.long term results of a randomized，controlled trial.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157-163.