美國獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件管理

溫 芳，劉艷華，楊永嘉，吳好庭，王在時(shí)

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 海淀 100081）

獸藥（注：本文獸藥如非特別指明均指化學(xué)藥品）不良反應(yīng)事件管理是獸藥風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成內(nèi)容，對(duì)獸藥不良反應(yīng)事件的分析、匯總和評(píng)價(jià)有利于指導(dǎo)和規(guī)范獸藥產(chǎn)品臨床合理用藥、有利于鼓勵(lì)創(chuàng)新獸藥的研究與發(fā)展，并且為獸藥再評(píng)價(jià)和獸藥使用說明書修訂等提供科學(xué)依據(jù)，也對(duì)獸用藥物流行學(xué)研究具有重要的價(jià)值和意義。

美國經(jīng)過多年發(fā)展，已形成一套較為完善的獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件管理機(jī)制，發(fā)布并實(shí)施3個(gè)獸藥不良反應(yīng)事件管理行業(yè)指南，由畜主、獸醫(yī)和獸藥生產(chǎn)商報(bào)告不良反應(yīng)事件，美國食品藥品管理局（FDA）獸藥中心（CVM）對(duì)報(bào)告的不良反應(yīng)事件進(jìn)行收集、分析和評(píng)價(jià)并將評(píng)價(jià)結(jié)果反饋給生產(chǎn)商等；而我國雖然目前在《獸藥管理?xiàng)l例》和獸藥企業(yè)GMP中均規(guī)定要建立獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)報(bào)告制度，并報(bào)告當(dāng)?shù)孬F醫(yī)行政管理部門［1-2］，但對(duì)于如何管理卻缺乏相關(guān)技術(shù)以及法規(guī)支持，也沒有形成部門間協(xié)調(diào)和反饋機(jī)制［3］。本文通過對(duì)美國獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件管理機(jī)制的研究，旨在為我國開展相關(guān)工作提供參考和借鑒。

1 概述

美國獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件由FDA管理，F(xiàn)DA獸藥中心依據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理行業(yè)指導(dǎo)原則《良好藥物警戒性規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)估的行業(yè)指南》中相關(guān)要求起草了獸藥產(chǎn)品不良事件管理的3個(gè)行業(yè)指導(dǎo)原則，經(jīng)國際獸藥產(chǎn)品注冊技術(shù)要求合作和協(xié)調(diào)委員會(huì)批準(zhǔn)于2010年6月最終全部發(fā)布并實(shí)施。

FDA獸藥中心發(fā)布獸藥不良反應(yīng)報(bào)告表格（1932、1932a），規(guī)定了獸藥不良反應(yīng)事件提交要求和方式，建立不良反應(yīng)事件提交追蹤和報(bào)告系統(tǒng)（STARS），由CVM的監(jiān)督和服從部門對(duì)獸藥不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析、匯總和評(píng)價(jià)，以期對(duì)可能需要的獸藥安全性和有效性特性進(jìn)行調(diào)整。

2 行業(yè)指導(dǎo)原則

依據(jù)《良好藥物警戒性規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)估的行業(yè)指南》相關(guān)原則要求，CVM制定并頒布了3個(gè)獸藥產(chǎn)品藥物警戒性-不良反應(yīng)事件報(bào)告管理、不良反應(yīng)事件報(bào)告條款目錄控制和不良反應(yīng)事件提交數(shù)據(jù)要素3個(gè)行業(yè)指導(dǎo)原則，這3個(gè)指導(dǎo)原則文件最終由VICH批準(zhǔn)，被成員國和一些觀察員國家采用，并于2010年6月起正式實(shí)施。這3個(gè)指南文件對(duì)不良事件報(bào)告的管理、提交程序和提交數(shù)據(jù)元素等方面進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定。具體簡介如下。

2.1 不良事件報(bào)告管理（GL24VICH） 這一指南中的術(shù)語和定義傾向于協(xié)調(diào)一致先前使用的相同概念術(shù)語，并對(duì)指南范圍內(nèi)的術(shù)語或行為進(jìn)行定義，規(guī)定了不良事件報(bào)告的提交程序。該指南僅適用于市場化使用后的獸藥產(chǎn)品自然發(fā)生的不良反應(yīng)事件。

2.2 術(shù)語控制列表（GL30VICH） 管理當(dāng)局和行業(yè)合作制定了控制術(shù)語列表和它的維護(hù)程序，為將來發(fā)展需要，這一列表提供了一個(gè)足夠記錄、搜索和分類的列表目錄，并規(guī)范了術(shù)語分組、分組大小以滿足標(biāo)準(zhǔn)化的輸入和分析。這個(gè)術(shù)語列表通過VICH秘書處網(wǎng)站和RA網(wǎng)站可以獲得，并依據(jù)維護(hù)程序要求保持在線更新。詳細(xì)描述了提交AER所要求的強(qiáng)制性數(shù)據(jù)元素和非強(qiáng)制性數(shù)據(jù)元素，并對(duì)數(shù)據(jù)元素描述內(nèi)容和格式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化要求。

2.3 不良事件報(bào)告提交數(shù)據(jù)元素（GL42VICH） 當(dāng)收到遵守VICH指導(dǎo)原則的電子報(bào)告，所有的系統(tǒng)必須能輸入和儲(chǔ)存所有的報(bào)告信息包括標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語和代碼，沒有信息缺失。在特定情況下，對(duì)提交一些不完整的不受控制內(nèi)容條款有一些規(guī)定，這些數(shù)據(jù)元素足夠全面覆蓋來自大多數(shù)原始資料、不同的設(shè)置和傳送方式或要求的復(fù)雜報(bào)告。

3 不良反應(yīng)事件報(bào)告的提交

FDA鼓勵(lì)獸醫(yī)或畜主報(bào)告獸藥不良事件，通常首先應(yīng)報(bào)告給獸藥產(chǎn)品生產(chǎn)商的技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)，并完成1932表格填寫，若為FDA未批準(zhǔn)用作動(dòng)物用藥或不希望提交給獸藥生產(chǎn)商可直接提交給CVM，并完成1932a表格填寫，1932和1932a表格均為CVM設(shè)計(jì)用于收集不良反應(yīng)事件，這兩個(gè)表格均可在FDA網(wǎng)站查詢到，填寫內(nèi)容需符合獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件3個(gè)指導(dǎo)原則對(duì)提交信息的要求，標(biāo)準(zhǔn)化的不良反應(yīng)事件提交元素利于國際間的協(xié)調(diào)。

“獸藥產(chǎn)品藥物警戒-不良反應(yīng)事件報(bào)告管理”指導(dǎo)原則中規(guī)定不良反應(yīng)事件報(bào)告（AER）信息流轉(zhuǎn)如圖1。

圖1 AER信息流轉(zhuǎn)示意圖

CVM收到一份AER后，收錄到中心資料控制部并設(shè)定一個(gè)提交編號(hào)，交給CVM 監(jiān)督與服從部處理，CVM安全評(píng)價(jià)人員（有經(jīng)驗(yàn)的臨床獸醫(yī)）評(píng)價(jià)每一個(gè)AER，評(píng)價(jià)人員將所有的相關(guān)信息，如年齡、動(dòng)物種、病史和合并用藥等輸入Oracle數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫的名稱為提交追蹤和報(bào)告系統(tǒng)（STARS），評(píng)價(jià)人員用Kramer計(jì)算方法，對(duì)報(bào)告的每個(gè)臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，藥物和臨床相關(guān)程度評(píng)價(jià)分值為-9到＋7之間。臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)分值≥0被認(rèn)為是可能的或確切地與藥物相關(guān)。

4 對(duì)不良反應(yīng)事件報(bào)告的分析評(píng)估

CVM有專職獸醫(yī)對(duì)獸藥不良反應(yīng)事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)事件是指由使用獸藥引起的任何不良反應(yīng)，不良反應(yīng)事件包括產(chǎn)品的無效、缺陷和與動(dòng)物藥品使用相關(guān)的人類安全，收集不良反應(yīng)報(bào)告的目的是進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，對(duì)于新獸藥（銷售少于3年）不良反應(yīng)事件的收集是很重要的［4］，這些數(shù)據(jù)用來評(píng)估趨勢和臨床信號(hào)出現(xiàn)的相對(duì)頻率和療效缺失，評(píng)估對(duì)最初批準(zhǔn)標(biāo)簽的修訂、制劑改變、產(chǎn)品包裝改變或進(jìn)一步的臨床研究，少數(shù)情況下，這些信息可能導(dǎo)致藥物從市場退出，并且應(yīng)用這些數(shù)據(jù)監(jiān)控包括野生動(dòng)物和人類使用的安全關(guān)注點(diǎn)標(biāo)簽外用藥［5］。CVM通過多種渠道和公眾進(jìn)行相關(guān)信息交流包括定期在其網(wǎng)站上發(fā)布對(duì)不良反應(yīng)事件的評(píng)價(jià)和分析［6］。

CVM在網(wǎng)站上發(fā)布的藥物ProHeart 6不良反應(yīng)評(píng)價(jià)案例如下。

1只4歲的閹割雜種狗，身體狀況良好，犬惡絲蟲檢測陰性，接受Proheart 6標(biāo)簽劑量注射，8d后嘔吐。標(biāo)簽最初標(biāo)注的不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉、疲倦、體重減輕、驚厥、發(fā)燒等；引起嘔吐的可能因素有飲食改變、腸內(nèi)寄生蟲、嘔吐病史及器官畸形等；有用的信息包括獸醫(yī)進(jìn)行的身體檢查、用藥史、藥品的評(píng)價(jià)、獸醫(yī)的意見和查詢的資料；不完整的信息包括有飲食結(jié)構(gòu)的改變、寄生蟲檢查陰性、未進(jìn)行血液檢測。結(jié)果見表1。

依據(jù)Kramer判定標(biāo)準(zhǔn)判定嘔吐可能和用藥有關(guān)。

5 建議和意見

由于每個(gè)國家養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展水平及人民飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣的不同導(dǎo)致動(dòng)物養(yǎng)殖方式和品種不同，所以我們應(yīng)在參考和借鑒一些國家先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，建立一套適合我國國情的獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件管理機(jī)制。通過對(duì)美國獸藥不良反應(yīng)事件管理的研究，對(duì)我國獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件管理提出以下幾點(diǎn)思考意見和建議。

表1 應(yīng)用校準(zhǔn)后的kramer方法計(jì)算得出的評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)

在管理層面上看，美國形成一套完善的不良反應(yīng)報(bào)告體系。獸醫(yī)和畜主可將獸藥不良反應(yīng)事件報(bào)告給獸藥生產(chǎn)商，也可直接報(bào)告給CVM，并有專職獸醫(yī)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)信息通過多種渠道反饋給獸藥生產(chǎn)商等，并且這些數(shù)據(jù)可作為獸藥再評(píng)價(jià)的技術(shù)資料以及評(píng)判獸藥從市場退出的依據(jù)。而我國雖然在《獸藥管理?xiàng)l例》和獸藥GMP驗(yàn)收中都要求建立獸藥不良反應(yīng)報(bào)告制度，并報(bào)告當(dāng)?shù)孬F醫(yī)行政管理部門，但缺乏完整實(shí)施體系，這也是地方獸醫(yī)行政部門對(duì)接受不良反應(yīng)報(bào)告存在的一些困擾。

從技術(shù)層面上看，美國發(fā)布3個(gè)不良反應(yīng)事件管理指南規(guī)定了不良反應(yīng)報(bào)告流程，并對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告中的要素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化定義，1932表格和1932a表格依據(jù)這3個(gè)不良反應(yīng)事件管理指南進(jìn)行設(shè)計(jì)，并通過校準(zhǔn)后的Kramer計(jì)算方法對(duì)這些報(bào)告的不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，為獸藥再評(píng)價(jià)、獸藥安全使用以及人類安全保障提供科學(xué)依據(jù)。我國目前基本未開展相關(guān)工作，美國相關(guān)工作對(duì)我國具有重要借鑒意義。

通過對(duì)美國獸藥不良反應(yīng)事件管理研究可以看出，因其側(cè)重從單個(gè)報(bào)告的臨床癥狀進(jìn)行判斷，所以對(duì)獸藥安全性評(píng)價(jià)也有其局限性，美國已有獸醫(yī)流行病學(xué)家參與到不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)工作之中，所以我國在開展獸藥不良反應(yīng)事件管理的同時(shí)，也應(yīng)開展藥物流行病學(xué)研究，運(yùn)用藥物流行病學(xué)的病歷對(duì)照的方法來鑒別不良反應(yīng)事件在用藥和非用藥動(dòng)物中出現(xiàn)的頻率，以期對(duì)獸藥的安全性使用做出一個(gè)更客觀和科學(xué)的評(píng)價(jià)；另外我國養(yǎng)殖動(dòng)物品種較多包括有一些特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物等，而很少有專用于這些動(dòng)物的獸藥，所以盡快在我國開展獸藥不良反應(yīng)事件管理，也可指導(dǎo)使用者在一些特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物方面更加安全有效的使用獸藥，也可更好地促進(jìn)我國養(yǎng)殖業(yè)的健康穩(wěn)定發(fā)展。

［1］中華人民共和國國務(wù)院.獸藥管理?xiàng)l例［Z］.中華人民共和國國務(wù)院令第404號(hào).2004.

［2］中華人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［Z］.中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第11號(hào).2002.

［3］馮忠武.試論獸藥管理法規(guī)的立法原則［J］.北京：中國獸藥雜志，2002，36（12）：3-5.

［4］Hampshire V A，Doddy F M，Post L O，et al.Adverse drug event reports at the United States Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine［J］.J Am Vet Med Assoc，2004，224（2）：177.

［5］Keller W C，Bataller N，Oeller D S.Processing and evaluation of adverse drug experience reports at the Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine［J］.J Am Vet Med Assoc，1998，213（2）：208-211.

［6］Bataller N，Keller W C.Monitoring adverse reactions to veterinary drugs.Pharmacovigilance［J］.Vet Clin North Am Food Anim Pract，1999，15（1）：13-30，vii-viii.