辛伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血脂和炎性因子的影響

趙惠君* 樊衛(wèi)星

（河南省焦作市第四人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 焦作 4540000）

本研究采用高脂飼料喂養(yǎng)，同時(shí)腹腔注射鏈脲佐菌素建立2型糖尿病模型，初步研究辛伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血脂和炎性因子的影響，為辛伐他汀在糖尿病中的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

表1 各組大鼠血清 TC、FFA、TG、LDL、HDL含量

1.1 材 料

1.1.1 藥物及試劑

鏈脲佐菌素（STZ，美國(guó)Sigma公司）。辛伐他汀 （默沙東中國(guó)有限公司，批號(hào)：02052）?？偰懝檀迹═C），游離脂肪（FFA）、三酰甘油（TG），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）試劑盒，均為南京建成生物工程研究所產(chǎn)品。C反應(yīng)蛋白（CRP）試劑和抗體由美國(guó)BECK-MAN公司提供。IL-6、TNF-α試劑盒為武漢博士德生物工程有限公司提供。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雄性wistar大鼠60只，體質(zhì)量190g～220g。基礎(chǔ)飼料 （蛋白質(zhì)22%，脂肪10%，碳水化合物60%，其他8%） 喂養(yǎng)適應(yīng)環(huán)境1周。實(shí)驗(yàn)前測(cè)鼠尾血糖均正常。實(shí)驗(yàn)期間大鼠在清潔條件下飼養(yǎng)，室溫15℃～25℃。

1.2 方法

1.2.1 分組及建立大鼠糖尿病模型

隨機(jī)抽取10大鼠，繼續(xù)基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，作為正常對(duì)照 （A組）。50只大鼠參照文獻(xiàn)[1]建立2型糖尿病模型：55mg/kg劑量一次性腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ，溶于0.1mol/L檸檬酸鈉溶液，pH 4.5）。每3日測(cè)1次空腹血糖，高于16.8mmol/L者為糖尿病大鼠（共44只）。這44只大鼠隨機(jī)分為四組：糖尿病基礎(chǔ)飲食組（B組，11只），予以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)；糖尿病高脂飲食模型組（蛋白質(zhì)13%，脂肪40%，碳水化合物40%，其他7%） （C組，11只），糖尿病高脂飲食+低劑量辛伐他汀組（D組，11只），糖尿病高脂飲食+高劑量辛伐他汀組（E組，11只）。D組和E組分別灌胃給予1 mg/（kg·d）或5mg/（kg·d）辛伐他汀。

1.3 測(cè)定指標(biāo)

所有動(dòng)物繼續(xù)喂養(yǎng)8周后處死，經(jīng)頸動(dòng)脈取血，分離血清，用生化分析儀測(cè)定 TG、TC、FFA、LDL、HDL；按照試劑盒說明ELISA法測(cè)定血清 IL-6、TNF-α僅水平。用速率散射比濁法測(cè)定血漿CRP。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS12.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用方差分析及多重比較，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 辛伐他汀對(duì)大鼠血脂水平的影響

與A組相比，模型組大鼠血清 TC、FFA、TG、LDL含量明顯升高，血清HDL含量明顯降低。與C組相比，辛伐他汀組顯著減少TC、FFA、TG、LDL，而HDL含量明顯較高，見表1。

2.2 辛伐他汀對(duì)糖尿病大鼠炎性因子的影響

與A組相比，模型組大鼠血清CRP、IL-6、TNF-α水平明顯升高，其差異有顯著統(tǒng)學(xué)意義；與C組相比，辛伐他汀組顯著減少炎性因子水平，見表2。

表2 各組大鼠血清CRP、IL-6、TNF-α水平

3 討 論

糖尿病患者由于胰島素抵抗，使得體內(nèi)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的抑制脂肪水解的能力受損，激素敏感性脂酶無法接受抑制信號(hào)，最終脂肪組織在餐后異常釋放大量的游離脂肪酸，而此時(shí)肌肉氧化脂肪酸能力降低，出現(xiàn)以TG水平異常升高、HDL水平降低為主要表現(xiàn)的脂代謝異常[2]。本實(shí)驗(yàn)顯示，糖尿病模型制備成功后，即使給予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，大鼠的血脂也較模型制備前的基礎(chǔ)值顯著增高，尤其高脂飲食脂代謝異常更為明顯。

血漿游離脂肪酸（FFA）水平升高導(dǎo)致外周胰島素抵抗的同時(shí)可以影響胰島B細(xì)胞功能。高FFA短期內(nèi)可刺激胰島素分泌，長(zhǎng)期則使細(xì)胞內(nèi)大量堆積的FFA再脂化后異位沉積于非脂肪器官，致使周圍組織對(duì)胰島素的敏感性降低，并使胰島B細(xì)胞功能受損，最終導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌障礙[3]。近年來研究表明， 糖尿病可能是慢性亞臨床炎癥性疾病，炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在糖尿病病程中起重要作用。血中游離脂肪酸的升高也可導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致組織炎癥損傷[4]。

辛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床上用以治療高膽固醇和高三酰甘油血癥。近年發(fā)現(xiàn)除降血脂作用外，它還有其他方面的作用，包括抗炎、免疫調(diào)理以及抑制系膜細(xì)胞增生、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、抗氧化等直接作用[5]。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類能夠抑制脂多糖（LPS）和細(xì)胞因子介導(dǎo)的NO的產(chǎn)生，并通過抑制 LPS 誘導(dǎo)的TNF、IL-1和IL-6的表達(dá)，減少致炎介質(zhì)的產(chǎn)生[6]。本研究顯示在辛伐他汀治療組，血中TG、血清IL-6、TNF-α 明顯降低，且高劑量組的效果大于低劑量組，提示辛伐他汀通過降脂和抗炎效應(yīng)，可能減緩尿病病程。

[1]林斐莉,沈漢超,朱斌,等.辛伐他汀對(duì)糖尿病大鼠腎問質(zhì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)的影響[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,39(5):511-516.

[2]Kashyap S,Belfort R,Gastaldeni A.A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in noediabetie subjects genetically predisposed to develop type 2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(10):2461-2474.

[3]張玄娥,余葉蓉, 柯柳,等.游離脂肪酸血癥通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2009,25(1):13-16.

[4]趙彩彥,王亞東,周俊英.IκB激酶β在非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].世界華人消化雜志,2007,15(17):1881-1886.

[5]翟小琳,徐曉燕.辛伐他汀對(duì)糖尿病腎病相關(guān)炎癥因子的影響分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥, 2009,4(7):128-129.

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