紫杉醇聯(lián)合順鉑化療配合放射治療局部晚期鼻咽癌的療效觀察Δ

麥 茂，周素珠，梁文勇，黃國(guó)富，張慕娟，甄治中，余其昌（廣東開(kāi)平市中心醫(yī)院腫瘤科，開(kāi)平市 529300）

鼻咽癌是我國(guó)南方地區(qū)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤。多年來(lái)，放射治療作為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)療法已達(dá)成共識(shí)。早期患者放療療效較好，但中、晚期病例治療效果欠佳。同期放、化療可以提高中、晚期鼻咽癌的療效，但如何采用化療藥物來(lái)提高中、晚期鼻咽癌的放療療效尚有爭(zhēng)議。紫杉醇和順鉑具有放射增敏作用，且不會(huì)明顯加重放射性口腔黏膜炎，患者易接受。為此，筆者前瞻性研究紫杉醇聯(lián)合順鉑化療配合放射治療局部晚期鼻咽癌，觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月－2010年12月我院鼻咽癌初診患者125例。均經(jīng)病理學(xué)確診，臨床分期為Ⅲ和Ⅳa期（根據(jù)鼻咽癌2008分期[1]），一般情況較好（Karnofsky評(píng)分≥70分），血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常。采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組：紫杉醇聯(lián)合順鉑化療配合放射治療（治療組）63例；單純放射治療（對(duì)照組）62例。入組前患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

治療組先給予1周期的TP方案（紫杉醇135mg·m－2靜脈滴注3 h，d1；順鉑20mg·m－2靜脈滴注，d1～5；每3周重復(fù)）誘導(dǎo)化療。化療期間均用西咪替丁、苯海拉明、地塞米松等抗過(guò)敏；5-羥色胺（5-HT3）類藥物止嘔。休息10 d后開(kāi)始放射治療，并于放射治療第1周末、第4周末和第7周末共給予3周期的TP方案同期化療。對(duì)照組僅給予單純放射治療，方法同治療組。

放療方案：所有患者均采用60Co常規(guī)放療[2]。（1）照射野設(shè)計(jì)：根據(jù)患者臨床和CT/MRI掃描所示的腫瘤范圍，采用面頸聯(lián)合野、耳前野及頸部切線野。（2）放療方法及劑量：常規(guī)分割放療2Gy/次、1次·d－1，每周5 d。鼻咽原發(fā)灶治療劑量70～76Gy/35～38次/7～8周；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶治療劑量60～70 Gy/30～35次/6～7周，頸部淋巴結(jié)陰性者給予預(yù)防照射，劑量50Gy/25次/5周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前，全部病例詳細(xì)記錄鼻咽病灶大小、形態(tài)及范圍，并記錄頸淋巴結(jié)部位、大小及數(shù)目。治療期間，常規(guī)每周檢查鼻咽腫物及頸淋巴結(jié)消退情況并記錄；觀察記錄皮膚、口腔黏膜及消化道的反應(yīng)，血象及肝腎功能的變化。治療結(jié)束后3個(gè)月，作鼻咽CT或MRI檢查及體檢，評(píng)價(jià)近期療效。

1.4 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

放療后3個(gè)月CT或MRI檢查，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)近期療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全消退（CR）病灶完全消失；部分消退（PR）病灶縮小50%以上；不變（SD）病灶縮小未達(dá)到50%或增大未超過(guò)25%；進(jìn)展（PD）病灶增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病灶。有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)按放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)治療期間毒副反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，有效率和毒副反應(yīng)發(fā)生率計(jì)算采用直接法，顯著性差異采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

治療組與對(duì)照組主要預(yù)后因素，包括性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、臨床分期及病理類型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。全部病例均按計(jì)劃完成治療，治療結(jié)束后均隨訪3個(gè)月以上。

表1 2組一般資料比較（n）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（n）

2.2 2組近期療效比較

治療結(jié)束后3個(gè)月評(píng)價(jià)近期療效。2組近期療效比較見(jiàn)表2。

表2 2組近期療效比較（n）Tab 2 Comparison of short-term efficacy between 2 groups（n）

與對(duì)照組比較：＊P＜0.05

vs.controlgroup：＊P＜0.05

2.3 毒副反應(yīng)

2組急性毒副反應(yīng)比較見(jiàn)表3。

表3 2組急性毒副反應(yīng)比較（n）Tab 3 Com parison of acute toxic side effect between 2 groups（n）

由表3可知，2組均未見(jiàn)明顯的肝腎功能損害。治療組Ⅲ～Ⅳ級(jí)黏膜炎的發(fā)生率為33.3%（21/63）高于對(duì)照組的19.4%（12/62），但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為58.7%（37/63）和30.2%（19/63），Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡心嘔吐的發(fā)生率分別為50.8%（32/63）和27.0%（17/63）；對(duì)照組Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為14.5%（9/62）和0，Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡心嘔吐的發(fā)生率分別為11.3%（7/62）和0。2組比較有顯著性差異（P＜0.01）。盡管治療組患者消化道及血液學(xué)等毒副反應(yīng)明顯，但經(jīng)積極的對(duì)癥治療后癥狀緩解，患者均能耐受。當(dāng)然，治療組患者必須承擔(dān)化療及不良反應(yīng)增加的治療成本，其中平均每例患者增加的化療藥費(fèi)為9 835.8元、治療不良反應(yīng)的藥物（主要是阿扎司瓊和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子）費(fèi)用為5 127.94元，共14 963.74元。治療組無(wú)因治療成本的增加而終止治療者。

3 討論

放射治療是鼻咽癌的主要治療方法，早期患者80%以上可由放療治愈，療效較好，但鼻咽癌患者就診時(shí)60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期[5，6]，療效欠佳。因此，提高中、晚期鼻咽癌放療療效有著十分重要的意義。誘導(dǎo)化療可取得較高的局部緩解率，但這種高緩解率并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成生存率的優(yōu)勢(shì)。因放療后血運(yùn)和淋巴循環(huán)的破壞使腫瘤局部藥物濃度下降，全身毒性增加，所以臨床上已不單純采用輔助化療治療局部晚期鼻咽癌患者。同步放、化療可增加放射治療的敏感性、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有研究[7～9]結(jié)果表明，同步放、化療能夠顯著提高腫瘤的局部控制率和患者的總生存率。2006年，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）診療指南中已將同步放、化療列為T(mén)1N1～3M0和T2～4N0～3M0患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[10]。但目前國(guó)內(nèi)、外對(duì)有效的化療藥物選擇、與放療相匹配的化療療程選擇，二者相結(jié)合的時(shí)機(jī)等方面尚有爭(zhēng)論。近年來(lái)，新的細(xì)胞毒藥物如紫杉醇、多西紫杉醇等用于鼻咽癌的治療，療效較好[11]。吳煌堅(jiān)等[12]報(bào)道，紫杉醇聯(lián)合順鉑同期放療綜合治療局部中、晚期鼻咽癌的療效較好，患者能耐受，安全可行。國(guó)內(nèi)、外已有眾多研究報(bào)道放、化療綜合治療鼻咽癌的療效，本研究重點(diǎn)探索采用TP方案化療1周期后行同步放、化療治療局部晚期鼻咽癌的療效，結(jié)果有助于探索化療藥物及方案的最佳選擇，化療和放療的最佳結(jié)合。

本方案將誘導(dǎo)化療、同期化療和放射治療等方法有機(jī)結(jié)合，每種方法對(duì)局部晚期鼻咽癌都有直接的治療作用，又有協(xié)同作用，將療效放大。鼻咽癌患者放療前常規(guī)要作口腔處理，不少患者需要拔牙，需休息2周才能放療，本研究先給予誘導(dǎo)化療，則不會(huì)出現(xiàn)治療的延遲。腫瘤細(xì)胞治療4周左右出現(xiàn)加速再增殖，且隨療程的延長(zhǎng)而增加。本方案改變常規(guī)的2、3周期誘導(dǎo)化療，于1周期誘導(dǎo)化療后10 d開(kāi)始放療，恰好縮短療程，減少腫瘤細(xì)胞的再增殖。紫杉醇和順鉑均有細(xì)胞毒性作用，能直接殺傷及消滅腫瘤細(xì)胞，改善局部血供及腫瘤乏氧狀況；另外紫杉醇能固定微管抑制有絲分裂，使腫瘤細(xì)胞聚集在G2、M期，從而起放射增敏作用；順鉑能抑制腫瘤細(xì)胞潛在或亞致死性放射損傷的修復(fù)，與放療起協(xié)同作用。本研究結(jié)果表明，治療組的有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。但由于本研究病例觀察時(shí)間短，未能對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，尚有待進(jìn)一步隨訪研究。另外，雖然治療組因化療和治療不良反應(yīng)平均每位患者增加成本為14 963.74元，但相對(duì)其療效的顯著提高，和“醫(yī)?！钡耐茝V，該方案還是值得肯定的。

本研究未采用氟尿嘧啶，是因?yàn)槠浼又胤派湫钥谇火つぱ?，使患者進(jìn)食困難，難以耐受。有研究表明[8，13]，含氟尿嘧啶的化療方案，Ⅲ～Ⅳ級(jí)放射性黏膜炎的發(fā)生率達(dá)66%～79%。本研究治療組Ⅲ～Ⅳ級(jí)黏膜炎的發(fā)生率為33.3%，明顯低于前述報(bào)道，且與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。另外，治療組骨髓抑制和惡心嘔吐的發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），可能與紫杉醇和順鉑對(duì)放射治療的協(xié)同、疊加和增敏作用密切相關(guān)。但從整個(gè)治療過(guò)程來(lái)看，總體的急性反應(yīng)尚在可耐受范圍之內(nèi)。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合順鉑化療配合放射治療局部晚期鼻咽癌療效肯定，且毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床進(jìn)一步大樣本試驗(yàn)證實(shí)。

（致謝：特別感謝方偉達(dá)主任給予本課題的大力支持！）

[1]中國(guó)鼻咽癌臨床分期工作委員會(huì).鼻咽癌'92分期修訂工作報(bào)告[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2009，18（1）：2.

[2]殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：443-484.

[3]孫 燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：994.

[4]殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1 350-1 351.

[5]Chua DT，Sham JS，Kwong DL，etal.Treatmentoutcome after radiotherapy alone for patientsw ith stageⅠ～Ⅱnasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2003，98（1）：74.

[6]華貽軍，洪明晃，羅東華，等.406例鼻咽癌患者預(yù)后多因素分析[J].中國(guó)腫瘤臨床，2005，32（8）：435.

[7]Langendijk JA，Leemans CR，Buter J，etal.The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharygeal carcinoma：ameta-analysis of the published literature[J].JClin Oncol，2004，22（22）：4 604.

[8]Lee AW，LauWH，Tung SY，etal.Preliminary resultsof a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma：NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group[J].JClin Oncol，2005，23（28）：6 966.

[9]Lin JC，Jan JS，Hou CY，etal.PhaseⅢstudy of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma：positive effect on overall and progression-free survival[J].J Clin Oncol，2003，21（4）：631.

[10]NCCN.Head and neck cancers（V.1.2006）.NCCN clinical practice guidelines in oncology.NASO-1，NASO-2[R].America：NCCN，2006.

[11]Ma BB，Chan AT.Recent perspectives in the role of chemotherapy in themanage-ment of advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2005，100（1）：22.

[12]吳煌堅(jiān)，何寶貞，葉金輝，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑同期放療綜合治療局部中晚期鼻咽癌[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8（8）：11.

[13]李 堅(jiān)，王仁生，甘浪舸，等.同期放、化療治療T3～4N0～1鼻咽癌的前瞻性臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2004，12（5）：410.