三維適行放療聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌80例臨床研究

韓魯軍 張紅欣 石瑞林

（石家莊市第一醫(yī)院腫瘤二病區(qū)，河北 石家莊 050011）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占原發(fā)性肺癌患者總數(shù)的80%。由于早期診斷較為困難，確診時(shí)約40%患者已進(jìn)入晚期，僅20%左右的患者可以采取手術(shù)根治[1]。局部晚期非小細(xì)胞肺癌是指尚未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部腫瘤進(jìn)展而不能手術(shù)的Ⅲ期病變，約占全部非小細(xì)胞肺癌的1/3以上，是臨床最常見的疾病階段。放療在局部晚期NSCLC的治療中具有非常重要的作用，但是治療5年生存率只有5%左右，中位生存期約6～11個(gè)月[2]。為進(jìn)一步提高治療效果，石家莊市第一醫(yī)院對(duì)住院及門診40例局部晚期NSCLC采用三維適行放療（3D-CRT）后聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（CIK）治療方案，并設(shè)40例住院及門診病例單獨(dú)采用3D-CRT治療作為對(duì)照，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年6月至2009年6月石家莊市第一醫(yī)院80例患者，經(jīng)病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲa期或Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌（UICC2002分期標(biāo)準(zhǔn)）?？ㄊ皆u(píng)分（KPS）≥70；有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的病灶；無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾?。谎Ｒ?guī)、肝腎功能正常。將患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和對(duì)照組各40例，聯(lián)合治療組患者男28例，女12例，Ⅲa 18例，Ⅲb 22例，年齡38～75歲；對(duì)照組患者男26例，女14例，Ⅲa 19例，Ⅲb 21例，年齡40～77歲。兩組資料具有可比性。

表1 聯(lián)合治療組與對(duì)照組患者近期療效比較

1.2 治療方法

聯(lián)合治療組行3D-CRT聯(lián)合CIK治療，對(duì)照組行單獨(dú)3D-CRT。3D-CRT治療方法：患者取仰臥位，雙手交叉置于頭頂，MED-TEC體膜固定。以治療體位行定位CT掃描，并將CT重建圖像輸入系統(tǒng)，采用上海拓能公司維納斯適行調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。靶區(qū)定義遵循國(guó)際輻射單位和測(cè)定委員會(huì)（ICRU）62號(hào)文件定義，臨床靶區(qū)體積（CTV）包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門和縱膈淋巴引流區(qū)，CT片肺窗顯示大體腫瘤體積（GTV）外1cm作為邊界。CTV外放1.5cm為PTV。采用4～6個(gè)野進(jìn)行適行放療。治療計(jì)劃優(yōu)先采用劑量體積直方圖（DVH）。計(jì)劃照射劑量60～70Gy。每次2～2.5Gy，每天1次，每周5d。CIK治療：三維適形放射治療后，如無(wú)嚴(yán)重放射性肺炎或其他合并癥，則1周內(nèi)抽取自體靜脈血行CIK細(xì)胞培養(yǎng)，具體過程如下：①包被：用250mL纖維連續(xù)片段+100mLCD3+20mLPBS包被過夜。②抽取外周血用Ficol分離并收集單個(gè)核細(xì)胞，用PDS洗滌3次，將細(xì)胞（不少于3×107）懸浮于GT551培養(yǎng)基中。當(dāng)天加入IFN-r、IL-2 1000U/mL、2%～3%自體血漿。24h后加入rhIL-1、IL-2 100U/mL培養(yǎng)。以后隔天加入IL-2和1%～3%自體血漿。③第6～8天作細(xì)菌、真菌、病原體培養(yǎng)。④第10～14天細(xì)胞數(shù)達(dá)到6～8×109時(shí)經(jīng)生理鹽水洗3次，加入1%人血白蛋白生理鹽水中回輸。一般分4～6次回輸，之前半小時(shí)予苯海拉明20mg肌內(nèi)注射。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：腫瘤全部消失維持至少4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤消退50%以上，維持至少4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化（NC）：腫瘤消退不足50%，或增大25%以下；病變進(jìn)展（PD）：腫瘤增大25%以上，或有新病灶出現(xiàn)?？傆行蕿镃R+PR病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)，局部控制率為CR+PR+NC病例占占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)。生存時(shí)間為開始治療之日計(jì)算到患者死亡或最后一次隨訪止。在末次隨訪時(shí)仍存活者生存時(shí)間計(jì)算截尾值[3]994-997。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

聯(lián)合治療組患者臨床癥狀均有不同程度緩解，總有效率（CR+PR）明顯好于對(duì)照組（χ2=4.53，P＜0.05），見表1。

2.2 中位生存期比較

聯(lián)合治療組為21個(gè)月，對(duì)照組為13個(gè)月（P＜0.05）；生存率比較：1年生存率分別為72.5%和47.5%（P＜0.05），2年生存率分別為37.5%和22.5%（P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng)情況

主要不良反應(yīng)為放射性肺炎及放射性食管炎，兩組間不良反應(yīng)無(wú)明顯區(qū)別（P＞0.05）。

3 討 論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，居各類腫瘤病死率之首。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的75%～80%，其中1/3的患者屬于局部晚期Ⅲ期（LA-NSCLC），其中約80%已失去手術(shù)時(shí)機(jī)。放射治療對(duì)于局部晚期NSCLC是比較重要的手段之一，但由于腫瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，使放射敏感性降低，再加上腫瘤周圍正常組織和器官（食管、脊髓和肺）照射劑量的限制，無(wú)法繼續(xù)增加放射劑量，導(dǎo)致肺癌局控率降低，影響生存率。

放療的基本目標(biāo)是提高治療增益比，即將放射劑量最大限度集中到病變區(qū)域內(nèi)，殺滅腫瘤細(xì)胞，減少或避免周圍正常組織器官不必要的照射[4]。3D-CRT技術(shù)較好的改善了腫瘤組織與周圍正常器官的劑量關(guān)系，使放射線劑量在三維方向上分布，并與腫瘤靶區(qū)高度一致，在對(duì)腫瘤組織放療的同時(shí)，最大限度保護(hù)周圍正常器官，減少局部復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥的發(fā)生。王穎杰等[5]通過對(duì)91例NSCLC患者進(jìn)行適行放療，結(jié)果表明適行放療效果明顯優(yōu)于常規(guī)放療。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytoking induced killer，CIK）是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外通過多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，其效應(yīng)細(xì)胞主要為CD3+CD56+細(xì)胞。該種細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD3和CD56兩種膜蛋白分子，兼有T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤的優(yōu)點(diǎn)，又被稱為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞。CIK細(xì)胞可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞直接接觸釋放顆粒酶B、穿孔素等直接殺傷腫瘤；同時(shí)CIK細(xì)胞表達(dá)Fas分子，并通過Fas/FasL途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；CIK細(xì)胞可分泌TNF-α、IFN-γ等炎性細(xì)胞因子抑制腫瘤生長(zhǎng)并激活免疫系統(tǒng)，提高患者自身抗腫瘤能力[6]。

謝強(qiáng)等[7]研究表明放療聯(lián)合CIK明顯提高鼻咽癌患者體內(nèi)穿孔素和顆粒酶的水平，為CIK聯(lián)合放射治療提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。本組研究結(jié)果顯示3D-CRT聯(lián)合CIK治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效較好，有效率為77.5%，明顯優(yōu)于單獨(dú)三維適行放療組。在中位生存期、1年生存率，聯(lián)合治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且沒有增加不良反應(yīng)。因此，3D-CRT聯(lián)合CIK是一種治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的較好方法。

[1]黃海欣,黃東寧,李桂生.三維適形放射治療配合每周泰素方案治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,23(2):280-281.

[2]王俊超.三維適形放療加甘氨雙哇鈉增敏治療局限晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,47(1):91-94.

[3]孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:640-673.

[4]Nagata Y,Negoro Y,Aoki T,et a1.Clinical outcomes of 3D-conformal hypofractionated single high-dose radiotherapy for one or two lung tumors using a stereotactic body frame[J].Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(4):104l-1046.

[5]王穎杰,王綠化,王鑫.91例非小細(xì)胞肺癌三維適形放療的臨床分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2005,14(4):241-244.

[6]Linn YC,Hui KM.Cytokine-induced NK-like T cells: from bench to bedside[J].J Biomed Biotechnol,2010,2010:435745.

[7]謝強(qiáng),黃作平,鄒冰心,等.放療聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞對(duì)鼻咽癌患者穿孔素和顆粒酶水平的影響[J].腫瘤,2008,28(6):541-542.