抗凝藥奧米沙班

血管內(nèi)血栓形成是心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛等疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，在血栓形成過程中，凝血因子Xa(FXa)發(fā)揮著重要作用。FXa抑制劑作為一種新型抗凝藥，近年來受到了廣泛關(guān)注，各大制藥企業(yè)均在致力于該類藥物的研發(fā)。賽諾菲－安萬特(Sanofi-Aventis)公司研制的抗凝藥奧米沙班(通用名:otamixaban，代號(hào):FXV-673)為一種直接FXa抑制劑，起效迅速，半衰期短。臨床研究顯示，與普通肝素(UFH)相比，本品不會(huì)增加正在接受非緊急經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者嚴(yán)重或輕度出血的風(fēng)險(xiǎn);與UFH相比，本品可顯著降低非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者死亡、心肌梗死和嚴(yán)重復(fù)發(fā)的局部缺血事件發(fā)生率，且未見嚴(yán)重或輕度出血發(fā)生。目前，一項(xiàng)對(duì)本品治療不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

藥動(dòng)學(xué)研究 一項(xiàng)有119名穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者［50%受試者存在輕度腎損傷(肌酐清除率為45～80 mL·min－1)］參加的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究對(duì)奧米沙班的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究中奧米沙班各劑量組給藥方案為，組A:15 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、50 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h 滴完);組 B:30 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、100 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h 滴完);組 C:45 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、125 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h 滴完);組 D:60 μg·kg－1(靜脈推注，1 min 推完)、150 μg·kg－1·h－1(靜脈滴注，24 h滴完)。結(jié)果，靜滴結(jié)束時(shí)，各用藥組受試者的奧米沙班血藥濃度分別為(85±11)、(252 ±53)、(458 ±118)和(635 ±177)μg·L－1，AUC分別為(2437±258)、(6476±1194)、(12007±2840)和(15674 ±3329)μg·h·L－1，穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)分別為(168±63)、(99±21)、(76±26)和(57±9)L·kg－1，總清除率(CL)分別為(0.50 ±0.06)、(0.39±0.08)、(0.27±0.06)和(0.24±0.05)L·kg－1·h－1。靜滴結(jié)束后 0.5 和 2 h 時(shí)，本品血藥濃度分別降至其靜滴結(jié)束時(shí)的50%和25%，12 h時(shí)，各組血藥濃度均接近于定量限水平(約1 μg·L－1)，提示本品可以多相方式迅速消除。值得一提的是，輕度腎損傷對(duì)本品的系統(tǒng)清除率無明顯影響。

安全性研究 上述有119名穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者參加的研究也對(duì)奧米沙班的安全性進(jìn)行了考察。研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡或因不良反應(yīng)退出研究的情況。根據(jù)心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重或輕度出血;各用藥組無顯著意義出血事件(insignificant bleeding)的發(fā)生率分別為35%、65%、75%和79%，安慰劑組為23%。最常見出血事件包括口腔瘀斑(安慰劑組和組A～組D分別報(bào)告了1、1、1、2和3例)、牙齦出血(安慰劑組和組A～組D分別報(bào)告了0、1、3、0和3例)以及注射部位出血。所有發(fā)生口腔瘀斑或(和)牙齦出血的受試者接受阿司匹林治療。此外，心電圖檢測結(jié)果及其他實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)均未見明顯異常。

臨床研究 上述有119名穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者參加的研究也評(píng)價(jià)了奧米沙班的療效。研究中對(duì)本品的凝血時(shí)間，包括活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，aPTT)、稀釋凝血酶原時(shí)間(dilute prothrombin time，dPT)和魯塞爾蝰蛇毒誘發(fā)凝血的時(shí)間(Russell＇s viper venom induced clotting time，RVVT)，以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)進(jìn)行了測定。結(jié)果，在本品開始給藥后3 min就能檢測到本品的抗FXa活性和抗凝活性，且在整個(gè)給藥過程中持續(xù)存在。靜脈滴注完畢時(shí)奧米沙班組受試者的RVVT、dPT、aPTT和INR與治療前的比值分別為1.7～4.4、1.29～3.15、1.19～2.11和0.94～1.70(安慰劑組受試者上述指標(biāo)治療前后的比值分別為1.15、0.98、0.94和0.94)。停藥后6 h內(nèi)，受試者凝血時(shí)間迅速縮短至治療前水平。

一項(xiàng)名為SEPIA-PCI、共947名即將接受非緊急PCI的患者參加的多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、劑量遞增的Ⅱ期臨床研究對(duì)奧米沙班和UFH的抗凝效果及安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。受試者在行非緊急PCI前，隨機(jī)分為奧米沙班A～E組和UFH組。奧米沙班各劑量組均為先靜脈推注然后靜脈滴注，其中A～E組靜脈推注劑量分別為 25、45、80、120和140 μg·kg－1，靜脈滴注速率分別為 35、65、120、160 和200 μg·kg－1·h－1，均 3 h 滴完;UFH 給藥方式為靜脈推注(50～70 U·kg－1)。結(jié)果顯示，奧米沙班E組和UFH組受試者的凝血酶原片段1+2(F1+2)水平分別比給藥前降低了 0.3和 0.2 μg·L－1(P=0.008);奧米沙班A～E組顯著性出血(包括根據(jù)心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)定義的嚴(yán)重出血或輕度出血)發(fā)生率分別為5.8%、7.1%、3.8%、2.5%和5.1%，UFH組為5.6%。該項(xiàng)研究結(jié)果表明:高劑量奧米沙班(先以 140 μg·kg－1靜脈推注，然后以200 μg·kg－1·h－1靜脈滴注，3 h 滴完)可顯著降低F1+2水平，效果優(yōu)于UFH組;然而奧米沙班各劑量組與UFH組出血事件發(fā)生率無顯著性差異。

一項(xiàng)名為SEPIA-ACS1 TIMI 42、共3241名即將接受早期PCI治療的非ST段抬高型ACS患者參加的隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對(duì)照的Ⅱ期臨床研究中，受試者接受奧米沙班(先以 80 μg·kg－1靜脈推注，然后以 35、70、105、140 或 175 μg·kg－1·h－1的速度靜滴，直至 PCI結(jié)束)或 UFH(先以60 IU·kg－1靜脈推注，然后以 12 IU·kg－1·h－1的速度靜滴，直至 PCI結(jié)束)+ 依替巴肽(先以 180 μg·kg－1靜脈推注，然后以 1.0 ～ 2.0 μg·kg－1·min－1的速度靜滴，直至PCI結(jié)束后18～24 h)。該項(xiàng)研究的主要療效指標(biāo)為7天內(nèi)出現(xiàn)死亡、心肌梗死、嚴(yán)重復(fù)發(fā)的局部缺血且需采取緊急血運(yùn)重建(urgent revascularisation)，或需使用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的患者比例;主要安全性指標(biāo)為根據(jù)心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)無關(guān)的嚴(yán)重和輕度出血事件的患者比例。結(jié)果，奧米沙班由低到高5個(gè)劑量組中符合主要療效指標(biāo)的患者比例分別為 7.2%(9/125)、4.6%(31/676)、3.8%(25/662)、3.6%(24/658)和4.3%(29/671);UFH+依替巴肽聯(lián)用組為6.2%(28/449)。相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為1.16(95%置信區(qū)間為0.56～2.38)、0.74(95%置信區(qū)間為0.45～1.21)、0.61(95%置信區(qū)間為0.36～1.02)、0.58(95%置信區(qū)間為0.34～1.00)和0.69(95%置信區(qū)間為0.42～1.15)。符合主要安全性指標(biāo)的患者比例分別為1.6%(2/122)、1.6%(11/669)、3.1%(20/651)、3.4%(22/651)和 5.4%(36/664)，UFH+依替巴肽聯(lián)用組為2.7%(12/448)。該項(xiàng)研究結(jié)果表明:奧米沙班低劑量組的血栓性并發(fā)癥發(fā)生率較高，而高劑量組的出血發(fā)生率較高，當(dāng)靜滴劑量為100 ～140 μg·kg－1·h－1時(shí)，其有效性和安全性達(dá)到最佳平衡點(diǎn)，該劑量下的死亡率或缺血性并發(fā)癥發(fā)生率比UFH+依替巴肽聯(lián)用組低40%左右，出血發(fā)生率相近。因此，推薦奧米沙班給藥方案為:先以80 μg·kg－1靜脈推注，然后以 100 ～140 μg·kg－1·h－1的速度靜滴。

賽諾菲－安萬特公司已于2010年4月啟動(dòng)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究，對(duì)奧米沙班和UFH+依替巴肽治療不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者的療效進(jìn)行比較。主要療效指標(biāo)為發(fā)生全因死亡或新發(fā)心肌梗死的患者比例，主要安全性指標(biāo)為根據(jù)心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生嚴(yán)重或輕度出血的患者比例。該項(xiàng)研究預(yù)期在2012年6月完成。