非甾體類5α-還原酶抑制劑研發(fā)近況

孫 潔， 趙 維， 向 華， 廖清江

(中國藥科大學藥物化學教研室，江蘇 南京，210009)

良性前列腺增生(BPH)是指前列腺間質(zhì)和上皮細胞的良性腺瘤性增生，為中老年男性常見的一種慢性疾病。其所致前列腺腺體的進行性腫大使尿道狹窄，引起膀胱尿液流出受阻，臨床表現(xiàn)為尿急、尿頻和尿排不盡，常導(dǎo)致尿道感染、尿潴留、膀胱感染、膀胱結(jié)石和腎功能衰竭［1］。BPH的確切病因及發(fā)病機制至今仍未完全闡明，目前較為公認的是其為體內(nèi)雄激素水平異常所致。大量研究顯示，雄激素在體內(nèi)保持正常循環(huán)水平，是保證前列腺健康生長及各項功能的必要條件。睪酮是由睪丸及腎上腺產(chǎn)生的一種主要雄激素，在體內(nèi)可被5α-還原酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)還原代謝為活性更高的二氫睪酮(DHT)，二者均為維持男性顯著特征和促進性成熟的重要雄激素［2］。雖然男性血漿內(nèi)睪酮水平隨著年齡的增長而下降，但BPH的患病率卻隨著年齡的增長而上升，其原因在于老年人前列腺內(nèi)雄激素總水平仍然很高，其中90%為DHT。DHT對人體前列腺的生長和發(fā)育起重要作用，但如果體內(nèi)DHT水平過高，將會導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，引發(fā)多種疾病，如BPH、痤瘡、男性禿發(fā)和女性多毛癥等［3］。

BPH的早期治療方法主要是前列腺切除術(shù)，此療法雖可有效治療BPH，但治療費用高，且有研究表明，前列腺參與人體某些生理活動的調(diào)節(jié)，切除前列腺的患者常會發(fā)生性功能障礙、尿失禁等［4］。前列腺除了通過分泌前列腺液參與精液的形成之外，還能產(chǎn)生多種免疫球蛋白，合成具有抗菌作用的含鋅多肽，并具有保護生殖系統(tǒng)免遭細菌和其他病原微生物侵襲的局部免疫功能，故在可能的情況下應(yīng)盡量保留前列腺［5］。因此，藥物治療成為輕、中度BPH及腺體較大不宜手術(shù)患者的主要療法。BPH發(fā)病機制研究表明，體內(nèi)睪酮是在5α-還原酶和NADPH的聯(lián)合作用下還原為DHT，進而引發(fā)BPH。由此，人們將5α-還原酶作為治療BPH的重要靶點之一，設(shè)計并利用 5α-還原酶抑制劑與睪酮和NADPH競爭性或非競爭性作用于5α-還原酶及其與NADPH的復(fù)合物，抑制DHT的生成，從而降低血漿中DHT水平，減少BPH的發(fā)生。目前已開發(fā)的5α-還原酶抑制劑包括甾體和非甾體兩類，其中甾體類以氮雜結(jié)構(gòu)為主，代表藥物為非那雄胺(1)和度他雄胺;此外，還有以愛普列特(2)為代表的3-羧酸甾體類抑制劑。以上這些藥物均已上市，雖然它們用于BPH的療效尚佳，但其副作用，如性功能障礙、男子乳腺發(fā)育、肌肉組織生長阻礙等也給患者帶來極大困擾。據(jù)文獻報道，此類副作用主要源自于甾體母核，故而非甾體類5α-還原酶抑制劑的研發(fā)引起極大關(guān)注［6］。

1 5α-還原酶

甾體5α-還原酶是定位于雄激素靶細胞核膜上的膜蛋白，依賴NADPH作為供氫體，催化一系列甾體底物，如睪酮、17α-羥基黃體酮、雄烯二酮等的還原反應(yīng)［7］。5α-還原酶又分為Ⅰ型和Ⅱ型同工酶(以下簡稱Ⅰ型和Ⅱ型酶)，二者在人體內(nèi)的分布不同，功效各異。Ⅰ型酶的最適pH值為6.0～8.5，主要存在于皮脂腺和肝臟中，故其抑制劑常用于治療斑禿、男性脫發(fā)、痤瘡及婦女多毛癥等內(nèi)分泌疾病;Ⅱ型酶的最適pH值為5.5，主要存在于前列腺、精囊、附睪、毛囊及肝臟中，其抑制劑常用于治療前列腺疾病，如 BPH［8-9］。

在催化睪酮還原為活性更強的DHT過程中，5α-還原酶起著關(guān)鍵作用。據(jù)文獻報道，5α-還原酶(E)的還原機制是，其先與氫供體NADPH結(jié)合形成二元復(fù)合物(E-NADPH)，再與睪酮(T，3)結(jié)合形成三元復(fù)合物(E-NADPH-T)(其間，由于NADPH與5α-還原酶的活性部位發(fā)生強烈作用而結(jié)合并形成碳正離子，而睪酮3位的羰基具有親核性，導(dǎo)致三者結(jié)合)，隨后通過電子轉(zhuǎn)移作用，引發(fā)睪酮的5位選擇性還原，氫原子由NADPH轉(zhuǎn)移至睪酮5位的α面，從而形成DHT的烯醇式鹽，接著此烯醇式鹽捕獲一個質(zhì)子，脫離NADP+與5α-還原酶的二元復(fù)合物(E-NADP+)，形成 DHT(4)，最后 E-NADP+再分解釋放出NADP+與5α-還原酶，進而參與下一次還原作用［10-11］(見圖1)。

圖1 5α-還原酶還原睪酮的機制Figure 1 Mechanism of reduction of testosterone by 5α-reductase

2 非甾體類5α-還原酶抑制劑

非甾體類5α-還原酶抑制劑的設(shè)計思路大多源自于模擬甾體結(jié)構(gòu)，即去除甾體結(jié)構(gòu)中的一個或多個環(huán)，并加以進一步的結(jié)構(gòu)修飾。

2.1 模擬甾體類

2.1.1 模擬氮雜類 氮雜類是甾體類5α-還原酶抑制劑的主要結(jié)構(gòu)類型之一，對于該類結(jié)構(gòu)的改造方式主要是去除甾體的D環(huán)結(jié)構(gòu)，并對C環(huán)進行芳構(gòu)化。Lilly公司首次模擬4-氮雜甾體5α-還原酶抑制劑，研發(fā)出苯并喹諾酮類衍生物，該類化合物大多為Ⅰ型酶抑制劑，其中化合物5顯示出良好的Ⅰ型酶抑制活性，IC50為17 nmol·L－1。在對化合物5作進一步結(jié)構(gòu)修飾時，以硫原子替換3位上氧原子，則化合物活性明顯下降，如化合物 6 的 IC50為 183 nmol·L－1，表明內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)更利于化合物與5α-還原酶結(jié)合;而在B環(huán)引入雙鍵也會降低化合物活性，如化合物7和8的IC50分別為120和377 nmol·L－1;當10位甲基被氫替換，會導(dǎo)致化合物活性大幅下降，如化合物9的IC50為 560 nmol·L－1。由此可見，內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)、10位甲基及化合物的飽和度對該類化合物的Ⅰ型酶抑制活性起關(guān)鍵作用。此外，以反式苯乙烯基替換化合物5的苯環(huán)上氯原子所得化合物10，除了具Ⅰ型酶抑制活性(IC50=23 nmol·L－1)之外，對Ⅱ型酶也表現(xiàn)出一定的抑制活性(IC50=180 nmol·L－1)，為雙重 5α-還原酶抑制劑［12］。

Hosoda等［13］在先導(dǎo)物 4-MA(11)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，以3，3-二苯基戊烷為橋梁連接甾體A環(huán)與17β側(cè)鏈，并將甾體A環(huán)打開，所得化合物12對Ⅰ型酶具有微弱的抑制活性，在 10 μmol·L－1濃度下的抑制率為22%;當對化合物12作進一步修飾時，將2和2'位的甲基替換為氫原子，所得化合物13在相同濃度下對Ⅰ型酶的抑制率上升至57%，IC50為9.2 μmol·L－1，表明對苯環(huán)進行甲基化會降低化合物活性;再對化合物13進行修飾時，將1'位則鏈上兩乙基用丙基替換，所得化合物14和15的活性明顯提高，IC50分別為 2.9 和 4.0 μmol·L－1，而當乙基被芐基替換，所得化合物16的活性提高約10倍，IC50為 0.84 μmol·L－1，由此可見，1'位側(cè)鏈上 R3為較大的疏水性基團時，有利于化合物活性的提高。

10-氮雜甾體類也是氮雜類5α-還原酶抑制劑的另一主要結(jié)構(gòu)類型，其相應(yīng)的非甾體模擬物亦具有5α-還原酶抑制活性。此類抑制劑有兩種基本母核:一種為4a-H系列，即結(jié)構(gòu)中含有1，2-雙鍵;另一種為1-H系列，即結(jié)構(gòu)中含有4，4a-雙鍵(見圖3)。

圖3 模擬10-氮雜甾體類的非甾體類5α-還原酶抑制劑4a-H系列和1-H系列母核Figure 3 4a-H and 1-H mother nucleus of nonsteroidal 5α-reductase inhibitors analogous to 10-azasteroids

此類化合物大多為Ⅰ型酶抑制劑，其構(gòu)效關(guān)系研究顯示，1-H系列化合物的活性優(yōu)于4a-H系列，其母核1位上不宜有取代基，若1位被甲基等烷基側(cè)鏈取代，會導(dǎo)致化合物活性明顯下降;母核4位與6位引入甲基有利于化合物活性的提高;母核5位不宜引入烷基側(cè)鏈，否則會帶來極大的空間位阻，阻礙化合物與酶的結(jié)合，從而顯著降低化合物活性;母核8位取代基為甲基或氯、溴等鹵素原子，有利于化合物活性提高。例如，化合物17～19的IC50分別為14.4、7.6 和 8.5 nmol·L－1，均為良好的Ⅰ型酶抑制劑［14-15］。

Occhiato研究小組先后研制出母核8位為各種不同取代側(cè)鏈的1-H系列化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，取代側(cè)鏈為醚鍵類或雜環(huán)類時，均會削弱化合物對Ⅰ型酶的抑制活性，而苯乙炔基或苯乙烯基側(cè)鏈則有利于化合物活性的提高，如化合物20和21，對Ⅰ型酶的IC50分別為8.75 和14.2 nmol·L－1;側(cè)鏈為羧酸苯酯類時，化合物對Ⅰ型和Ⅱ型酶具有良好的雙重抑制活性，如化合物22～24對Ⅰ型酶的IC50分別為93、160 和 138 nmol·L－1，對Ⅱ型酶的 IC50分別為 119、134 和 166 nmol·L－1［16-17］。

Hu等［18］報道了具有 5α-還原酶抑制活性的一系列喹諾酮類化合物，其結(jié)構(gòu)類似于甾體的A、B環(huán)，并在母核6位引入苯基，以模擬甾體D環(huán)結(jié)構(gòu)。其中，化合物25具有良好的Ⅱ型酶抑制活性，在10 μmol·L－1濃度下的抑制率達83%，而對Ⅰ型酶的抑制率只有27%;但若在其1位氮原子處引入甲基，如化合物26，則在相同濃度下對于Ⅱ型酶抑制率降至9%，卻對Ⅰ型酶的抑制活性大幅提高，抑制率達87%;此外，苯環(huán)上酰胺側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)亦會極大影響化化合物活性，若以異丁基和環(huán)己基替代化合物25中苯甲酰胺側(cè)鏈上的的異丙基，所得化合物27和28對Ⅰ型和Ⅱ型酶均具有良好的抑制活性，在濃度為 10 μmol·L－1時，對Ⅰ型酶抑制率分別為 73% 和82%，對Ⅱ型酶抑制率分別為70%和63%。

目前研制的模擬氮雜類5α-還原酶抑制劑大多為三環(huán)結(jié)構(gòu)，也有類似于甾體A、C環(huán)的二環(huán)結(jié)構(gòu)，如哌啶酮類、吡啶酮類、聯(lián)苯類等，但其活性均不如三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。其中，哌啶酮類結(jié)構(gòu)特點為2-哌啶酮母核在5位與苯環(huán)連接，如化合物29和30的活性較好，對Ⅰ型酶的 IC50分別為 302 和 107 nmol·L－1，對Ⅱ型酶的 IC50分別為 579 和 617 nmol·L－1［12］;吡啶酮類結(jié)構(gòu)特點為2-吡啶酮母核在5位與苯環(huán)連接，如化合物 31 對Ⅰ型酶的 IC50為 2.6 μmol·L－1［19］，化合物32在10 μmol·L－1濃度下對Ⅰ型酶的抑制率為61%［20］，均為良好的Ⅰ型酶抑制劑。

2.1.2 模擬愛普列特類 愛普列特是一種新型非競爭性5α-還原酶抑制劑，可選擇性抑制Ⅱ型酶，對Ⅰ型酶作用較弱，因此僅作用于前列腺，使其DHT水平下降，而對血液循環(huán)中睪酮和DHT水平無甚影響。大多數(shù)三環(huán)羧酸類非甾體5α-還原酶抑制劑的設(shè)計均是模擬愛普列特結(jié)構(gòu)，并去除甾體B、D環(huán)。

聯(lián)苯羧酸結(jié)構(gòu)類似于愛普列特的A、C環(huán)結(jié)構(gòu)，其經(jīng)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾，所得一系列化合物亦具有Ⅱ型酶抑制活性，如化合物33～36的IC50分別為10、4.0、0.64 和 0.22 μmol·L－1。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，該類化合物的活性隨苯環(huán)側(cè)鏈取代基上R基團空間體積的增大而提高［19?。

2.2 苯甲酸類抑制劑

Hartmann 課題組報道了一類具有良好5α-還原酶抑制活性的含苯甲酸結(jié)構(gòu)的非甾體化合物，其中化合物37對于人體Ⅱ型酶抑制活性(IC50=0.06 μmol·L－1)近似于非那雄胺(IC50=5 nmol·L－1)，且在10 μmol·L－1濃度下對人體Ⅰ型酶抑制率達46%。此類抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究顯示，哌啶環(huán)酰胺側(cè)鏈為化合物活性必需基團，如化合物38中酰胺羰基被還原為亞甲基后，其活性即消失;此外，酰胺側(cè)鏈的剛性與所占空間大小直接影響化合物的活性，如化合物39～43對人體Ⅱ型酶的IC50分別為9.3、1.65、0.83、3.1 和 0 .53 μmol·L－1，均不如化合物37，尤以化合物39、40、42活性更差，由此可見，酰胺側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)越大越利于化合物活性的提高，但其剛性不宜過強。故而，該課題組為進一步改善此類抑制劑活性，以二環(huán)己酮甲基為酰胺側(cè)鏈，對苯甲酸基團進行一系列修飾，如于苯環(huán)3位引入氟原子或甲氧基。藥理實驗證實，氟原子的引入可使該類化合物對Ⅱ型酶的抑制活性提高，而對Ⅰ型酶的抑制活性降低，如化合物44對Ⅱ型酶的 IC50為0.011 μmol·L－1，而其即使在 10 μmol·L－1濃度下對Ⅰ型酶的抑制率也只有12%;甲氧基的引入則會同時降低化合物對Ⅰ型與Ⅱ型酶的抑制活性，如化合物 45 對 Ⅱ 型酶的 IC50為 0.13 μmol·L－1，而在10 μmol·L－1濃度下對Ⅰ型酶的抑制率僅為 5%;若將苯甲酸改為苯乙酸基團，所得化合物46對于Ⅱ型酶的抑制活性提高了10 倍(IC50=0.006 μmol·L－1)，為良好的Ⅱ型酶抑制劑，但在 10 μmol·L－1濃度下對Ⅰ型酶的抑制率只有 6%［6，21］。

另一類具有Ⅱ型酶抑制活性的苯甲酸系列化合物是以二苯甲酮為母核。其構(gòu)效關(guān)系研究顯示:苯甲酸基團中羧酸碳鏈的長度會影響化合物活性，其中苯乙酸基團替換苯甲酸基團后，化合物活性提高，但碳鏈過長反而會導(dǎo)致化合物活性下降，如化合物47～49 的 IC50分別為 0.053、0.023 和 2.8 μmol·L－1，而于苯乙酸2位引入氟原子，對化合物活性的影響不大，如化合物50的活性與化合物48相近;二苯甲酮母核對化合物活性的產(chǎn)生極為重要，其中羰基若被還原為亞甲基，化合物活性明顯下降，如化合物51在10 μmol·L－1濃度下對Ⅱ型酶的抑制率僅為12%，而對側(cè)鏈苯氧基進行結(jié)構(gòu)修飾，將4″位取代基變?yōu)殇逶?，所得化合?2活性明顯提高，與非那雄胺的活性相同(IC50=0.005 μmol·L－1)［22］。

2.3 天然產(chǎn)物衍生物

近年來，多種天然產(chǎn)物衍生物被發(fā)現(xiàn)具有5α-還原酶抑制活性，故以天然產(chǎn)物為母核進行結(jié)構(gòu)修飾，已成為研發(fā)新型非甾體5α-還原酶抑制劑的新思路。Fan課題組以香豆素衍生物傘形酮(7-羥基香豆素，53)為母核，進行結(jié)構(gòu)修飾，研制出一系列Ⅰ型酶抑制劑，其中化合物54～57的IC50分別為0.99、0.62、0.49 和 0.82 μmol·L－1。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，苯環(huán)8位烯丙基側(cè)鏈為該系列化合物的活性必需基團，且7位取代基上R基團中含有酯鍵結(jié)構(gòu)有利于化合物活性的提高［23］。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(58)是綠茶中一種含量豐富的兒茶素，具有抗氧化、抗炎癥、抗菌、抗病毒和抗癌作用。近期有研究報道，此類天然物質(zhì)亦具有抑制5α-還原酶活性，而為提高其活性，以其為母核進行結(jié)構(gòu)修飾，如用多種飽和或不飽和脂肪酸替代母核1'位鄰苯三酚側(cè)鏈，結(jié)果顯示，在不同飽和脂肪酸側(cè)鏈中以棕櫚酸側(cè)鏈取代的化合物59活性最佳，其 IC50為 0.53 μmol·L－1;在各種不飽和脂肪酸側(cè)鏈中，以棕櫚油酸側(cè)鏈取代的化合物60活性最佳，其 IC50為 0.48 μmol·L－1［24］。

3 結(jié)語

非甾體5α-還原酶抑制劑因其結(jié)構(gòu)多樣性和無激素活性等特點而被廣泛開發(fā)用于BPH治療，很多設(shè)計構(gòu)思巧妙、結(jié)構(gòu)新穎和活性較高的該類抑制劑被相繼報道，為5α-還原酶抑制劑的研發(fā)提供了新的策略和啟示。筆者所在實驗室亦合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的5α-還原酶抑制劑，并測定了其體外5α-還原酶抑制活性及雄激素受體抑制活性，對其的進一步研究仍在進行中。有理由相信，隨著研發(fā)工作的不斷深入，定會設(shè)計出更多的選擇性更高、不良反應(yīng)更小的新型5α-還原酶抑制劑。

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