法羅培南臨床研究與應(yīng)用

李 靜

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023

法羅培南（faropenem，結(jié)構(gòu)見圖1）是一種非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素，屬于青霉烯類的衍生物，化學(xué)名為（+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-羥乙基]-7-氧代-3-[（2R）-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，分子式 C12H15NO5S，相對分子質(zhì)量285.32。法羅培南由日本Suntory公司開發(fā)，1986年在日本獲得專利。1990年和1992年日本山之內(nèi)制藥公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證，共同進(jìn)行臨床研究。

圖1 法羅培南結(jié)構(gòu)式

法羅培南既可口服也可注射用，其抗菌譜廣，尤其對厭氧菌特別有效，在呼吸道、泌尿道、婦產(chǎn)科、兒科以及皮膚感染上已取得了良好的效果。本文就其作用機(jī)制、抗菌活性、藥動學(xué)及臨床應(yīng)用進(jìn)展等作一綜述。

1 作用機(jī)制

法羅培南主要通過和青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用，這些殺菌作用受四氫呋喃基側(cè)鏈性質(zhì)的影響。其次，比起碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南，法羅培南對腎脫氫肽酶-1（DHP-1）穩(wěn)定性更高，認(rèn)為是在法羅培南2位側(cè)鏈一個(gè)質(zhì)子化取代基缺失所致，而在碳青霉烯類等效側(cè)鏈存在這樣的取代基。法羅培南對許多細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，是由C6位上的1R-羥乙基基團(tuán)決定的。研究發(fā)現(xiàn)，法羅培南與PBP的高親和性與細(xì)菌細(xì)胞形態(tài)改變有著密切的關(guān)系。法羅培南與高分子質(zhì)量PBP親和性高，與低分子質(zhì)量PBP的親和性低。首先，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌，法羅培南對PBP1高度親和，其次是PBP3、PBP2。當(dāng)金黃色葡萄球菌置于法羅培南的最低抑菌濃度（MIC）的1/8或1/4時(shí)，金黃色葡萄球菌形成不規(guī)則隔膜。在1倍的MIC或更高時(shí)，大量的金黃色葡萄球菌溶解。這種由法羅培南所觸發(fā)的細(xì)菌形態(tài)變化與所報(bào)道的與PBP的親和性是一致的[1]。

2 抗菌活性

法羅培南對需氧G+菌、需氧G-菌及厭氧菌具有廣泛抗菌作用；尤其是對需氧G+菌中的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌，需氧革蘭陰性菌中的枸櫞酸桿菌、腸桿菌、百日咳噬血桿菌及厭氧菌中的消化鏈球菌、擬桿菌等顯示較強(qiáng)殺菌效力；并顯示對各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)及染色體介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的多種細(xì)菌具有較強(qiáng)抗菌活性[2-4]。

劉成偉等[5]采用瓊脂平板稀釋法，測定法羅培南與頭孢哌酮舒巴坦、頭孢噻肟對194株臨床分離菌株的MIC、MIC50、MIC90及敏感率。結(jié)果法羅培南對所有 194 株細(xì)菌的 MIC50≤1 mg·L-1，MIC90≤4 mg·L-1，敏感率均在90%以上。對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，法羅培南的MIC90與頭孢哌酮舒巴坦的MIC90相近，是頭孢噻肟的MIC90的1/32；對變形桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，三者M(jìn)IC90相近；對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌，法羅培南的MIC90明顯低于頭孢哌酮舒巴坦或頭孢噻肟的MIC90。表明法羅培南對臨床分離致病菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，對產(chǎn)酶株也同樣具有較高的抗菌活性。

張德忠等[6]觀察臨床分離的621株G-桿菌對法羅培南的耐藥性，并和其它18種抗菌藥物（包括亞胺培南、美羅培南、阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢哌酮舒巴坦、環(huán)丙沙星等）進(jìn)行比較。法羅培南對G-菌的總耐藥率為14.6%，明顯低于亞胺培南、美羅培南等其它抗生素（P＜0.05）。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸桿菌、變形桿菌、產(chǎn)堿桿菌及其它G-桿菌，各菌株的耐藥率均低于或等于12.9%。對銅綠假單胞菌、黃桿菌保持較高的耐藥率，分別達(dá)35.3%和85.0%，前者高于亞胺培南和美羅培南，后者與亞胺培南和美羅培南相近（均P＞0.05）。在分離的G-桿菌產(chǎn)酶株中，法羅培南對單產(chǎn)酶株、雙產(chǎn)酶株的耐藥率均低于或等于15.0%，其中除產(chǎn)AmpC酶菌株的耐藥率和亞胺培南、美羅培南相近外，對其余單、雙產(chǎn)酶株的耐藥率均低于亞胺培南、美羅培南等其它抗生素（P＜0.05），表現(xiàn)強(qiáng)大的抗菌活性。

3 藥動學(xué)研究

正常健康成人空腹時(shí)單次口服本品150、300或600 mg，約1～1.5 h后分別達(dá)到最高血藥濃度2.4、6.2 或 7.4μg·mL-1。本藥半衰期約為 1 h，且與給藥劑量無關(guān)。正常健康成人餐后單次口服本品300 mg，發(fā)現(xiàn)達(dá)到最大血藥濃度時(shí)間較空腹用藥時(shí)延遲約1 h，最大血藥濃度、半衰期及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）幾乎均出現(xiàn)差異。本品能進(jìn)入患者痰液、拔牙創(chuàng)傷浸出液以及皮膚、扁桃體、上頜竇黏膜、女性生殖道、眼瞼皮下和前列腺等組織中。本藥亦可輕度分布進(jìn)入母乳乳汁。本品以原形吸收，部分以原形自尿中排泄，其余經(jīng)腎中的DHP-1代謝后從尿中消除。

沈金芳等[7]研究12名健康志愿者按400 mg單劑量和多劑量靜脈滴注法羅培南鈉后的藥代動力學(xué)。法羅培南鈉單劑量與多劑量靜滴后均表現(xiàn)為一級消除二室模型。400 mg單劑量與多劑量靜脈滴注給藥后的藥動學(xué)參數(shù)，如Cmax、表觀分布容積Vc、血漿清除率CLs、曲線下面積AUC及用非室模型擬合的參數(shù)MRT0-12經(jīng)t檢驗(yàn)差異均無顯著性。且用尿藥法計(jì)算的藥代動力學(xué)參數(shù)，如消除速度常數(shù)Ke、腎消除速度常數(shù)K、半衰期T1/2，經(jīng)t檢驗(yàn)差異亦無顯著性，表明法羅培南在體內(nèi)的分布及消除速度基本恒定，不隨連續(xù)給藥而變化。體內(nèi)各藥代動力學(xué)參數(shù)中，除多劑量Css峰（t=0.035）經(jīng)t檢驗(yàn)?zāi)信】凳茉囌卟町愑酗@著性外（t＜0.05），其余單劑量組和多劑量組各藥動學(xué)參數(shù)男女健康受試者之間經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均無顯著性（t＞0.05）。 可見，法羅培南在男女健康受試者體內(nèi)藥代動力學(xué)各參數(shù)基本無顯著差異。

4 臨床應(yīng)用

4.1 呼吸道感染

法羅培南鈉片與頭孢呋辛酯片隨機(jī)、雙盲對照治療成人急性細(xì)菌性副鼻竇炎試驗(yàn)中，比較法羅培南300 mg bid口服7天、10天，以及頭孢呋辛250 mg bid口服10天，三組臨床痊愈率分別為80.3%、81.8%和74.5%，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

采用多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)，選擇急性細(xì)菌性呼吸道感染患者120例，試驗(yàn)組用法羅培南鈉0.2 g tid治療，對照組采用頭孢克洛0.25 g tid治療，療程5～10天。結(jié)果試驗(yàn)組和對照組的痊愈率分別為44.07%和28.57%；有效率分別為89.83%和83.33%；試驗(yàn)組和對照組的細(xì)菌清除率分別為96.08%和91.00%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。

肺部分枝桿菌感染易并發(fā)膿胸，且進(jìn)展迅速，致死率高。Tanaka等[10]報(bào)道用法羅培南聯(lián)合克拉霉素口服成功治愈分枝桿菌性膿胸患者。離體實(shí)驗(yàn)中，法羅培南對56株分枝桿菌敏感，包括M.peregrinum、M.chelonae、M.fortuitum 和 M.abscessus菌株，提示法羅培南可作為急進(jìn)性的分枝桿菌感染的有效治療用藥。

4.2 泌尿道感染

法羅培南對包括CTX-M型在內(nèi)的產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸桿菌及克雷伯菌具有良好的抗菌活性，可有效用于頭孢類耐藥的泌尿道感染，特別是復(fù)雜尿路感染的治療[11]。

法羅培南鈉片與左氧氟沙星片對照治療復(fù)雜性尿路感染試驗(yàn)中，法羅培南300 mg tid和左氧氟沙星100 mg tid口服治療7天，兩組臨床有效率分別為90.6%和82.1%，兩組對菌尿的清除率分別為71.9%和 64.3%[12]。

采用雙盲、隨機(jī)、對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較法羅培南和頭孢克洛對尿道細(xì)菌性感染的療效，兩組均口服，療程5～10天。法羅培南組（200 mg tid）與頭孢克洛組 （250 mg tid）總有效率分別為94.83%和84.75%。療程結(jié)束時(shí)兩組細(xì)菌清除率分別為94.00%和91.67%[13]。

4.3 消化道感染

質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和克拉霉素為經(jīng)典的抗幽門螺桿菌三聯(lián)用藥，但對克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌感染療效欠佳，Ogura等[14]以法羅培南替代克拉霉素治療耐藥幽門螺桿菌感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)蘭索拉唑、阿莫西林、法羅培南三聯(lián)治療7天后Hp根除率為46.5%，治療14天后Hp根除率為62.5%，提示法羅培南可有效用于耐藥的難治性幽門螺桿菌感染。

4.4 皮膚軟組織感染

Hayashi N等[15]比較米諾環(huán)素、羅紅霉素和法羅培南口服治療皮膚痤瘡感染的療效。經(jīng)4周療程，患者的皮損顯著改善，情緒轉(zhuǎn)佳，生活質(zhì)量明顯提高，且法羅培南顯示更高的抗菌效能，其MIC為0.06μg·mL-1，明顯低于米諾環(huán)素和羅紅霉素（MIC分別為 0.25μg·mL-1、0.32μg·mL-1）。另有研究發(fā)現(xiàn)，法羅培南對皮膚分枝桿菌感染也有良效[16]。

4.5 婦產(chǎn)科感染

Chimura等[17]選擇165例各類婦產(chǎn)科感染病例，予口服法羅培南600 mg·d-1，治療3～7天，宮內(nèi)感染、附件炎、會陰部感染、乳腺炎、膀胱炎和宮頸炎的臨床有效率分別為97.9%、92.0%、93.8%、88.9%、94.0%和100.0%。法羅培南對臨床分離培養(yǎng)的細(xì)菌也顯示良好的抗菌活性，總根除率為93.9%（G+菌91.4%，G-菌98.4%，厭氧菌89.5%)。且在本研究所有病例中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)異常，提示法羅培南可安全、有效地應(yīng)用于婦科多種細(xì)菌性感染。

4.6 兒科感染

Stone等[18]考察了法羅培南等口服抗菌藥的抗菌活性，從1188例兒童急性中耳炎耳液中分離的病原體中，法羅培南對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最為有效，對卡拉莫拉菌和化膿性鏈球菌亦有明顯療效。

在兒童高發(fā)的肺炎鏈球菌感染中，Sunakawa等[19]研究發(fā)現(xiàn)，法羅培南對青霉素敏感和青霉素耐藥的肺炎鏈球菌均顯現(xiàn)高度的抗菌活性，且臨床療效明顯優(yōu)于青霉素類和頭孢類抗菌藥。

Yokota等[20]選擇113例兒童急性上呼吸道感染、急性中耳炎或尿路感染病例，考察口服法羅培南治療兒童細(xì)菌性感染的療效及安全性，經(jīng)過3～8天療程，急性上呼吸道感染、急性中耳炎和尿路感染的治療有效率分別為90.0%、94.1%、100%。試驗(yàn)過程中，共出現(xiàn)14例腹瀉不良反應(yīng)，均較輕微，停藥后自行恢復(fù)，無其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。

5 不良反應(yīng)

日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，總計(jì)2207例患者中被報(bào)告有127例（5.8%）發(fā)生不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為:腹瀉 55例（2.5%）、腹痛 19 例（0.9%）、稀便 15例（0.7%）、發(fā)疹 13例（0.6%）、惡心 12例（0.5%）等。血生化指標(biāo)檢查方面，受試者發(fā)生ALT（GPT）上升56 例（3.4%）、AST（GOT）上升 36 例（2.2%）、嗜酸細(xì)胞增多27例（1.8%）。在日本上市銷售后使用情況調(diào)查中，總計(jì)17383例患者中共被報(bào)告有528例（3.0%）發(fā)生不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)是腹瀉和稀便365例 （2.1%）、 腹痛 26例 （0.2%）、 皮疹 25例（0.1%）等，罕見不良反應(yīng)有足部水腫[21]。有報(bào)道應(yīng)用法羅培南治療時(shí)同時(shí)給予改善胃腸道功能的藥物，可顯著降低腹瀉和稀便的發(fā)生率[19]。

6 小 結(jié)

法羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣。本品屬于第一個(gè)用于臨床的既可口服又能經(jīng)注射給藥的青霉烯類抗生素，適用于不同感染程度的患者，其療效和安全性已得到充分的肯定，已成為臨床對抗耐藥菌感染的有力武器；隨著對其結(jié)構(gòu)、抗菌活性及臨床作用的深入研究，有望成為治療嚴(yán)重感染的一線藥物。

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