臨床常用口服緩控釋制劑的釋藥原理與服用要點(diǎn)

錢 卿，謝云芬

常州市第一人民醫(yī)院 藥劑科中心藥房，常州 213001

近年來，藥品劑型不斷優(yōu)化改進(jìn)，其中緩控釋制劑就是重要的研究方向之一。緩控釋制劑的特點(diǎn)在于:血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，使血藥濃度較長時(shí)間內(nèi)維持在有效濃度范圍內(nèi)，可使半衰期短的藥物減少給藥頻次，提高患者的順應(yīng)性，尤其適合需長期服藥的慢性病患者，因此緩控釋制劑已被廣泛應(yīng)用于臨床。

在口服緩控釋制劑中，臨床上較為多見的給藥系統(tǒng)包括骨架型、滲透泵型、膜控型等幾大類。本文針對(duì)以上幾類緩控釋制劑的釋藥原理和進(jìn)展作一簡述，且扼要地闡述常用緩控釋藥品的原理和使用注意事項(xiàng)。

1 緩控釋制劑釋藥原理

1.1 骨架型緩控釋制劑

骨架型緩控釋制劑是目前臨床上使用較多的口服緩控釋制劑之一，系指將高分子輔料與藥物混合制備緩控釋骨架達(dá)到控制藥物釋放的一類技術(shù)。根據(jù)骨架材料的性質(zhì)可分為:不溶性骨架片、溶蝕性骨架片、親水凝膠骨架片、水溶性骨架片和腸溶性骨架片。

1.1.1 不溶性骨架片 不溶性骨架片的骨架材料為聚乙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙基纖維素（EC）和羥丙甲纖維素（HPMC）等不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料等。為調(diào)節(jié)釋藥速度還可加入電解質(zhì)、糖類和親水凝膠。此類片劑在胃腸道中不崩解，消化液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過極細(xì)的通道向外擴(kuò)散。藥物釋放后完整的骨架隨糞便排出。

1.1.2 溶蝕性骨架片 溶蝕性骨架片的骨架材料有巴西棕櫚蠟、硬脂酸、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯等不溶于水、但在體內(nèi)可被溶蝕水解的惰性脂肪或蠟類物質(zhì)。這類片劑通過孔道擴(kuò)散與溶蝕相結(jié)合來控制藥物釋放，并可加入親水性表面活性劑或水溶性材料調(diào)節(jié)釋藥速度，常用的致孔劑有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、微晶纖維素、聚乙二醇類（PEG）等。

1.1.3 親水凝膠骨架片 親水凝膠骨架片是以聚合物或天然膠類為骨架材料制得的片劑，其骨架材料可分為纖維素衍生物、非纖維素多糖和多聚糖類以及乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等。其中果膠、殼聚糖、葡聚糖和多聚糖類具有其特殊的優(yōu)越性:在消化道上部通常不被吸收，但可以被結(jié)腸的細(xì)菌降解；為天然物質(zhì)，價(jià)格低廉，且安全性已得到證實(shí)，已作為藥物輔料被多國藥典收錄。

親水凝膠骨架片遇水或消化液后會(huì)膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度及凝膠的溶蝕速度，水溶性藥物主要以藥物通過凝膠層的擴(kuò)散為主，而難溶性藥物則以凝膠層的溶蝕為主；在釋藥過程中，由于伴隨著骨架形狀的改變，骨架材料的解析和溶蝕，凝膠層厚度即擴(kuò)散路徑的長度變化，其動(dòng)力學(xué)過程比較復(fù)雜。

1.1.4 其他新型骨架片 一種新型的口服控制吸收系統(tǒng) （oral controlled absorption system，OCAS）[1]片劑主要由聚環(huán)氧乙烷（PEO）形成凝膠，并加入一定量的聚乙二醇作為凝膠形成的加強(qiáng)成分，該片劑在胃腸道上端即迅速完全水合形成凝膠，當(dāng)片劑到達(dá)水分很少的結(jié)腸段時(shí)，仍保持水化狀態(tài)，故藥物可以持續(xù)釋放。

多層骨架片[2]則通常含有主藥層和屏障層，較常見的是三層骨架片，上下兩層均為屏障層，中間為邊緣裸露在外的主藥層。兩個(gè)親水性屏障層（H）夾疏水性主藥層（M）為HMH型；兩個(gè)屏障層分別是親水性和疏水性則為HML型，可實(shí)現(xiàn)藥物零級(jí)釋放；或者兩個(gè)屏障層都是疏水性（L）即是LML型。

Kim 等[3]設(shè)計(jì)的環(huán)形骨架片（donut-shaped tablet），將親水性聚合物（PEO、HPMC等）、主藥和其他輔料混合，用環(huán)形沖模直接壓片。對(duì)于不溶性骨架，藥物擴(kuò)散的路徑會(huì)隨著溶出前沿的后移而延長，導(dǎo)致釋放速率的下降，而中間孔的存在使得藥物溶出途徑增加，表面積增大，釋藥速度提高；對(duì)于可溶性骨架，釋藥面積也會(huì)隨骨架的溶蝕而下降，內(nèi)部孔徑的同步擴(kuò)大可以使得有效釋藥面積基本保持恒定，從而接近零級(jí)釋放。

微型骨架片（mini-matrix tablet）將藥物與骨架材料直接壓成微片（直徑＜3 mm），裝入膠囊或包以不同的衣層再壓片。微型骨架片增加了有效釋藥表面積，可增加難溶性藥物的釋放速度。Lopes等[4]用HPMC和EC作為控釋基質(zhì)，分別壓制了以布洛芬為模型藥物的微型片，在同一用量下，EC的布洛芬微型片能產(chǎn)生更好的緩釋效果。

1.2 滲透泵型控釋制劑

滲透泵型控釋制劑是以滲透壓為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)，通常由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑組成，可分為單室滲透泵片（EOP）和多室滲透泵片（MOP）。

EOP適合于大多數(shù)水溶性藥物，由片芯和包衣膜組成。將藥物和具有高滲透性的物質(zhì)制成片芯后，用醋酸纖維素或乙基纖維素等不溶性聚合物材料包衣，形成半透性的剛性外膜，然后用激光或機(jī)械方式在膜上制成適宜孔徑的釋藥小孔。EOP進(jìn)入體內(nèi)后，水分透過半透膜被片芯中的高滲透性物質(zhì)吸收，產(chǎn)生高滲透壓，藥物的溶液或混懸液在滲透壓差的推動(dòng)下被擠出釋藥小孔。滲透壓活性物質(zhì)包括氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、甘露醇、乳糖、葡萄糖的不同混合物。

MOP適用于制備水溶性過大或難溶于水的藥物，一般至少由兩室構(gòu)成:藥室和動(dòng)力室。藥室由藥物和適當(dāng)?shù)妮o料組成，動(dòng)力室由促滲透聚合物及滲透壓活性物質(zhì)組成。促滲透聚合物具有遇水膨脹或溶脹的特性，膨脹后體積可增加2～50倍，是藥物釋放主要的推動(dòng)力，常用相對(duì)分子量為3000～5000000的聚羥甲基丙烯酸烷基酯，相對(duì)分子量為1萬～36萬的PVP，相對(duì)分子量為20萬～500萬的聚氧乙烯、陰離子水凝膠等。

近年，通過研究滲透泵控釋制劑中影響藥物釋放速率的因素，在輔料的選用方面有了新改進(jìn)。武曉景等[5]將鹽酸奈福泮(nefopam hydrochloride，NFP)與PVP、乳糖混合壓制片芯，制成單層高分子滲透泵，以醋酸纖維素、PEG400、過氧化二丁酯（DBP）的丙酮溶液為包衣液，噴霧速率為5 mL·min-1，包衣溫度40℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速38 r·min-1，制備了NFP微孔滲透泵型控釋片。王汝興等[6]將酮基布洛芬-聚乙烯吡咯烷酮（1∶5）固體分散物與羧甲基纖維素鈉和氯化鈉分別過80目篩，混合均勻后全粉末直接壓片，以5%醋酸纖維素丙酮溶液加入1%PEG6000作致孔劑及增塑劑作包衣液，在滾轉(zhuǎn)包衣鍋中包衣，制得酮基布洛芬單室滲透泵片，藥物釋放基本符合Higuchi動(dòng)力學(xué)模型。這種片劑用高分子材料替代小分子水溶性物質(zhì)作為滲透活性物質(zhì)，當(dāng)水分滲入片芯后，高分子材料迅速水化，與藥物形成有一定粘度的均勻混懸液，并利用高分子材料溶解時(shí)產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓使混懸液從釋藥小孔中釋放。此外，利用羥丙基-β-環(huán)糊精能夠改善鹽酸氨溴索溶解度的特性，將環(huán)糊精包合技術(shù)應(yīng)用于滲透泵制劑，從而簡化了鹽酸氨溴索滲透泵制劑的制備方法。

1.3 膜控型緩控釋制劑

膜控型緩控釋制劑是在普通片劑外包以具有良好成膜性能和機(jī)械性能的高分子聚合物薄膜，如醋酸纖維素、乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物等，使得藥物從包衣膜內(nèi)部緩慢擴(kuò)散，主要由包衣膜來控制藥物釋放速率的一類制劑。

1.3.1 微孔膜包衣片 微孔膜包衣片是用在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)作為致孔劑，甚至將藥物加在包衣膜內(nèi)，既是致孔劑又是速釋部分，用這樣的包衣液在普通片劑上包衣制得。Garg等[7]以不同濃度比例的醋酸纖維素和丙三醇為薄膜包衣材料，對(duì)硝苯地平片芯進(jìn)行包衣，結(jié)果表明該包衣片的藥物釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型，而藥物溶出不受pH和溶出介質(zhì)的影響。Marucci等[8]使用羥丙纖維素（HPC）調(diào)節(jié) EC 包衣的釋放，當(dāng) EC∶HPC=80∶20 時(shí)，制得零級(jí)釋放的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。但使用親水性高分子材料作致孔劑時(shí)，其致孔和滲漏作用并不徹底，與包衣材料之間還存在復(fù)雜的相互作用，可能引發(fā)穩(wěn)定性問題。Siepmann等[9]采用了一種新的共聚物PVA-PEG作水溶性致孔劑，它與Aquacoat乙基纖維素分散體（ECD）具有良好的相容性，長時(shí)間混合攪拌也無聚沉產(chǎn)生，少量的聚乙烯醇 （PVA）-PEG（0～20%）即可有效調(diào)節(jié)藥物釋放。劉輝等[10]采用超臨界流體技術(shù)，以40℃、20 MPa的超臨界二氧化碳作為介質(zhì)，以布地奈德-聚氧乙烯N750（1∶10，W∶W）形成的固體分散體作為含藥片芯，醋酸纖維素作為膜材，PEG 400作為增塑劑，以能被結(jié)腸菌群分泌的糖苷酶特異性生物降解的殼聚糖作為致孔劑進(jìn)行包衣，制得了菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向微孔膜（microbially triggered colon-targeted microporous semipermeable membrane，MTCT-MSM）定位片，不僅起緩釋作用，還表現(xiàn)出顯著的結(jié)腸靶向性特點(diǎn)。

1.3.2 腸溶膜控釋片 腸溶膜控釋片是將藥物壓制成片芯，外包腸溶衣，再包含藥糖衣層而得。含藥糖衣層在胃液中釋放起到速釋作用，腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，腸溶衣膜溶解，藥物釋放。

1.3.3 膜控釋小片 膜控釋小片是將藥物和輔料壓制成小片，其直徑僅約3 mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊中。每粒膠囊可裝幾片至20片不等，同一膠囊內(nèi)的小片可包上具有不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣。此類制劑無論在體內(nèi)還是體外均可獲得恒定的釋藥速率。

2 常用緩控釋藥物

2.1 心血管系統(tǒng)藥物

硝苯地平控釋片 （拜新同TM）:30 mg/片。 本品在24 h內(nèi)近似恒速釋放硝苯地平，通過膜調(diào)控的推拉滲透泵原理，使藥物以零級(jí)速率釋放，不受胃腸道蠕動(dòng)和pH的影響。通常整片藥用少量液體吞服，服藥時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。有不可吸收的外殼，完整的空藥片可在糞便中發(fā)現(xiàn)。正因?yàn)楸酒酚胁豢勺冃蔚奈镔|(zhì)，因此胃腸道嚴(yán)重狹窄的患者應(yīng)慎重使用，以免發(fā)生梗阻的癥狀。

琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克TM）:47.5 mg/片。本品為膜控型微丸壓制片，由數(shù)百至數(shù)千個(gè)直徑約為0.5 mm或更小的球型微丸組成，微丸內(nèi)部為活性藥物琥珀酸美托洛爾，外部由乙基纖維素外膜包裹而成，每個(gè)微丸均為獨(dú)立的釋放單元，故此種緩釋片可以掰開服用，且一掰為二后每一部分仍保持穩(wěn)定的緩釋特性。該緩釋片達(dá)到胃部后快速崩解，微丸分散于胃腸道巨大的表面上，體液經(jīng)外膜滲入微丸內(nèi)部溶解活性成分琥珀酸美托洛爾，形成飽和溶液，并以幾乎恒定的速度持續(xù)向外釋放約20h。當(dāng)所有藥物均溶解后，溶液被稀釋成不飽和溶液，此時(shí)藥物的釋放速率逐步下降。普通倍他樂克片中，活性藥物為酒石酸美托洛爾，而倍他樂克緩釋片則采用的是琥珀酸美托洛爾，是由于琥珀酸美托洛爾的溶解度較低，從而顯著延緩了溶解速度。本品應(yīng)整片吞服或掰開服用，不能咀嚼或壓碎，最好在早晨服用，用至少半杯的液體送服，同時(shí)攝入食物不影響其生物利用度。

單硝酸異山梨酯（ISMN）緩釋膠囊（異樂定TM）:50 mg/粒。本藥每個(gè)膠囊內(nèi)約有100個(gè)小丸，每個(gè)小丸均為完整的藥物釋放系統(tǒng)。小丸外層即時(shí)釋放量是30%的ISMN，內(nèi)層維持量是70%的ISMN，是通過控釋膜釋放。外層30%的活性藥物即刻釋放可使血藥濃度快速升高，而通過控釋膜緩慢釋放70%的維持量使得一天只需給藥1次，并且避免了過高的血濃高峰?？诜蘒SMN后，ISMN被胃腸完全吸收，生物利用度接近100%，異樂定長效膠囊的生物利用度為速釋制劑的80%～90%，消除半衰期為4～5 h。通常每日一次，每次一粒，用適量溫水整粒吞服，不可咀嚼。

單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多TM）:30 mg/片。此片劑為不溶性骨架片，藥片可沿刻槽掰開，服用半片。整片或半片服用前應(yīng)保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。服藥時(shí)間宜在清晨，藥物的釋放和吸收不受pH和攝食的影響，應(yīng)注意劑量個(gè)體化，根據(jù)臨床反應(yīng)做出相應(yīng)調(diào)整。依姆多內(nèi)不溶性的基質(zhì)成分通常經(jīng)腸蠕動(dòng)時(shí)可崩解，偶爾片劑可能通過胃腸道會(huì)保持完整，但活性成分均已釋放出來。依姆多采用一天一次的給藥方式可以獲得一個(gè)低血藥濃度的間期，從而減少耐藥性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

非洛地平緩釋片（波依定TM）:2.5 mg/片或5 mg/片。吲噠帕胺緩釋片（納催離TM）:1.5 mg/片。兩種藥品均為親水性凝膠骨架片，應(yīng)整片藥用水吞服，且不能掰、壓或嚼碎。最好在早晨服藥。波依定宜空腹口服或食用少量清淡飲食，因高脂餐或碳水化合物飲食時(shí)，血藥峰濃度（Cmax）會(huì)增加60%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）未見改變。

此外，心血管系統(tǒng)的緩控釋制劑還包括:鹽酸維拉帕米緩釋片（蓋衡TM，0.12 g）、鹽酸地爾硫緩釋片（恬爾新，90mg）、阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林TM，0.1 g）等，這些藥物均應(yīng)整片（或粒）服用，不可掰開、咀嚼或壓碎。

2.2 消化系統(tǒng)藥物

質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是消化系統(tǒng)藥物中一大類重要的藥物，在治療消化性潰瘍（PU）、胃食管反流?。℅ERD）、Zollinger-Ellison綜合征、幽門螺桿菌感染、上消化道出血和預(yù)防非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷等酸相關(guān)性疾病中占有重要地位。但是由于PPIs化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，都具有硫酸酰基苯并咪唑的結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性受溶液的pH值、光、金屬離子、溫度等多種因素的影響。其中亞磺?；侨鯄A性化合物，pKa約為4，其水溶液不穩(wěn)定，易溶于堿，微溶于水，在酸性溶液中很快分解，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，分解產(chǎn)物為砜化物和硫醚化物，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用過程中存在很大的局限性，故生產(chǎn)過程中多將其制備成腸溶劑型。主要品種有:埃索美拉唑鎂腸溶片（耐信TM，40mg)、奧美拉唑鎂腸溶片（洛賽克TM，20mg)、奧美拉唑腸溶膠囊（奧克TM，20mg）、雷貝拉唑鈉腸溶片（波利特TM/瑞波特TM，10 mg)、泮托拉唑鈉腸溶膠囊（泮立蘇TM，40 mg)。這類藥物均應(yīng)整片吞服，不能咀嚼或壓碎。

針對(duì)傳統(tǒng)PPls半衰期較短的缺陷，一些新型的PPIs制劑也被開發(fā)問世。采用控釋技術(shù)可使PPIs的半衰期延長至7h左右。如AGI-010(奧美拉唑控釋劑，Axcan公司):晚餐時(shí)服用，可在胃內(nèi)停留4～6 h后再釋放，凌晨2～3點(diǎn)藥物濃度達(dá)峰值，此時(shí)正處于夜間酸突破的時(shí)間，因此可有效抑制夜間酸分泌高峰[11]。

2.3 鎮(zhèn)痛藥及解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

硫酸嗎啡緩釋片（美施康定TM）:30 mg/片。為生物溶蝕性骨架片，必須整片吞服，不可掰開、碾碎或咀嚼，否則會(huì)導(dǎo)致潛在性致死劑量的嗎啡快速釋放和吸收，引起急性中毒，主要癥狀為嗜睡或昏迷，呼吸深度抑制，瞳孔極度縮小，呈針尖樣大，心動(dòng)過緩，血壓下降，發(fā)紺，尿少，體溫下降，最后由于嚴(yán)重缺氧致休克、循環(huán)衰竭和死亡?？伸o脈注射納洛酮或烯丙嗎啡作為拮抗藥。

鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定TM）:10 mg/片或40 mg/片。必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨，否則也會(huì)導(dǎo)致羥考酮的快速釋放與潛在致死量的吸收?？诜酒泛?，會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)釋放相，快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，持續(xù)作用可達(dá)12 h。

鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁TM）:100 mg/片。為親水性凝膠骨架片，整片吞服或沿表面劃分線掰開服用半片，勿嚼碎或研磨。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥在使用過程中的任何時(shí)候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔等不良反應(yīng)，故將其制成緩釋制劑可使血藥濃度維持在較低的水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。這類藥物有雙氯芬酸鈉緩釋片（扶他林TM，75 mg)、布洛芬緩釋膠囊（芬必得TM，0.3 g)、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（英太青TM，50 mg)等，須整片或整粒吞服，片劑不可掰開或咀嚼，膠囊劑也應(yīng)保持內(nèi)部顆粒的完整性，且宜與食物同服。

2.4 其他常見緩釋藥物

見表1。

由于很多緩控釋藥品的說明書中都未詳述其原理和類型，故臨床醫(yī)師在使用過程中依然存在一些困惑，例如給藥頻次，是否可以分劑量，如何將藥物用于鼻飼病人，整吃整排現(xiàn)象等。此時(shí)，藥師應(yīng)利用自己的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，積極主動(dòng)地與醫(yī)師溝通，分析介紹其緩控釋原理，以便患者更好理解和正確使用。

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