川芎嗪與硫酸鎂用于治療妊娠高血壓綜合征療效的Meta分析

姚 娟 曾憲濤 高 悅 趙新霞 王 芬 郭 毅

姚 娟,曾憲濤,高 悅,等

武漢大學公共衛(wèi)生學院流行病學教研室,武漢430071

妊娠高血壓綜合征(Pregnancy-Induced Hypertension,PIH)多發(fā)生于妊娠20周以后,是以高血壓、蛋白尿、水腫為特征的多臟器功能受損的臨床綜合征,發(fā)病率高達6%～8%[1]。已有統(tǒng)計資料表明,PIH位居國內(nèi)孕產(chǎn)婦死亡原因的第二位[2～4]。因此,及早采取有效治療措施降低孕產(chǎn)婦并發(fā)癥、保障母嬰安全極為重要。硫酸鎂是西醫(yī)治療中、重度PIH的首選藥物,但硫酸鎂的治療有效濃度與中毒劑量接近,容易導致母嬰中毒,且由于血管擴張可加重頭痛癥狀,有些患者不能耐受[5,6]。川芎嗪(化學結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪)是從中藥傘形科植物川芎的根莖提取的有效成分,具有改善血液流變性、改善微循環(huán)、抗氧化和拮抗鈣離子等藥理作用[7,8],對PIH 有治療作用[9,10]。但較多研究均為小樣本,且質(zhì)量不一,其確切療效缺乏多中心、大樣本臨床試驗的有力支持。本文采用Meta分析方法對國內(nèi)外近20年來公開發(fā)表的有關(guān)川芎嗪治療PIH的文獻進行綜合定量分析,以評價川芎嗪治療PIH的有效性和安全性,并與常用藥物硫酸鎂進行比較,以期為臨床治療PIH提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由兩位作者(姚娟、高悅)進行資料檢索。選擇中英文主題詞“川芎嗪、硫酸鎂、妊娠高血壓綜合征、Ligustrazine、Magnesium Sulfate、Pregnancy-Induced Hypertension/PIH”,通過計算機分別檢索Cochrane圖書館、Medline、EMbase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù) (CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)(WANFANG)。對所檢索到的文獻,通過手工查找其所附參考文獻中漏查的文獻,以盡量增加納入文獻資料。檢索年限均為建庫至2010年12月,檢索過程中不對語言及研究類型進行限制。

1.2 文獻的納入標準

(1)主要研究目的為比較川芎嗪和硫酸鎂治療PIH的臨床隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗,不論是否采用分配隱藏或盲法;(2)試驗前治療組和對照組的基線情況經(jīng)過統(tǒng)計學檢驗證實無明顯差異,組間有均衡性和可比性;(3)研究方法和測量指標的賦值方式相似;(4)必須包括研究目的、設(shè)計、具體統(tǒng)計學方法,研究結(jié)果均可提供加權(quán)均數(shù)差及95%CI或可以換算成OR值及95%CI的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),且有研究開展和論文發(fā)表的年限;(5)已發(fā)表于中文期刊,再發(fā)表于英文期刊者,取其中之一;(6)同一個機構(gòu)的兩個研究報道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標結(jié)果時,納入質(zhì)量更好或信息更全面的報道,并聯(lián)系第一作者澄清分歧。

1.3 排除標準

(1)不符合上述納入標準者;(2)對照組與治療組中均使用川芎嗪;(3)重要資料如各組病例數(shù)等報告不全者;(4)征稿啟事,會議通告,評論。

1.4 結(jié)局指標

(1)臨床療效:治愈、好轉(zhuǎn)、無效、惡化;(2)對母嬰的影響:胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、產(chǎn)后出血;(3)不良反應(yīng)。

1.5 資料提取

由兩位評價者(高悅,趙新霞)獨立選擇試驗及提取資料,內(nèi)容包括:納入文獻的第一作者姓名、發(fā)表年限、樣本量、研究對象的年齡、干預(yù)的內(nèi)容、測量指標。資料不全者通過電話或郵件與作者聯(lián)系補充。如果原文中沒有報道標準差,則參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2版[11],將所提供的可信區(qū)間和t值轉(zhuǎn)化為標準差。

1.6 質(zhì)量評價

每篇文獻的方法學質(zhì)量評價先由兩位評價員(曾憲濤,王芬)按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.0.2版質(zhì)量評價標準[11]進行獨立評價后交叉核對,若有分歧,則由第三位評價員(郭毅)介入,達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定。標準包括:(1)隨機分配方法;(2)分配方案隱藏;(3)研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(5)無選擇性報告研究結(jié)果;(6)無其它偏倚來源。對照上述6條對待評文獻作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的評價。完全滿足上述質(zhì)量標準,發(fā)生偏倚的可能性最小;部分滿足上述質(zhì)量標準者發(fā)生的偏倚可能性為中度;完全不滿足上述質(zhì)量標準發(fā)生的偏倚可能性為高度。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 Rev Man 5.1軟件對資料進行Meta分析。首先通過χ2對同類研究間的異質(zhì)性進行評價,若P＞0.1且I2＜50%,說明同類研究間具有同質(zhì)性,使用固定效應(yīng)模型進行處理;若P≤0.1且I2≥50%,說明同類研究間具有異質(zhì)性,需對其異質(zhì)性來源進行分析,若無臨床異質(zhì)性即采用隨機效應(yīng)模型,若有臨床異質(zhì)性則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析。如亞組只有一項研究,仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計量,必要時采用敏感性分析來分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性,若異質(zhì)性過大則放棄Meta分析,改為描述性分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)作為分析統(tǒng)計量,對連續(xù)性資料,若使用測量工具相同,則采用加權(quán)均數(shù)差(MD)進行分析;若對相同變量使用不同測量工具、則采用標準化均數(shù)差(SMD)進行分析。所有分析均計算95%CI。若臨床試驗提供數(shù)據(jù)不足,只對其進行描述性分析。同時,采用漏斗圖對發(fā)表性偏倚進行分析[12]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出英文文獻5篇,中文文獻51篇(手工檢索出5篇)。經(jīng)閱讀文題和摘要后排除相同和無關(guān)文獻33篇后,查找全文閱讀,排除不符合納入標準者 16篇,最終納入 7個研究樣本共 901例患者[13～19]。兩位評價員在數(shù)據(jù)提取上達成100%的一致性。7個研究樣本的基本情況詳見表1。

表1 納入研究樣本的基本情況

2.2 納入研究樣本的質(zhì)量評價

所納入的7個研究樣本,均對PIH患者的基線情況進行了統(tǒng)計分析,試驗組和對照組基線均具有可比性。在隨機方面,3個研究[13,14,17]提及“隨機”,但未進行詳細描述,1個研究[15]未報道是否隨機,3個研究[16,18,19]采用按入院順序隨機(判定為“假隨機”)。所有研究均未報道盲法及分配方案隱藏情況,均無失訪報道,但均完整提供了研究數(shù)據(jù)和無選擇性報告結(jié)果。綜合判定7個研究樣本均存在其它偏倚的可能性,即方法學質(zhì)量不高。詳見表2。

表2 納入研究樣本的方法學質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效:臨床療效分為總有效率(包括治愈、顯效和有效)和無效率。7個研究樣本中 5個[13,14,16～18]報道了川芎嗪組和對照組患者總有效率。各研究樣本間不具有異質(zhì)性(P=0.63,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:與硫酸鎂對照組相比,川芎嗪能升高治療總有效率1.2倍,結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(RR=1.20,95%CI為1.12～1.28,P＜0.01),見圖1。

2.3.2 胎兒宮內(nèi)窘迫:7個研究樣本中4個[13～15,19]報道了川芎嗪組和對照組胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生情況。各研究樣本間不具有異質(zhì)性(P=0.59,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:與硫酸鎂對照組相比,川芎嗪組能降低50%胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生風險,結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(RR=0.50,95%CI為0.33～0.77;P＜0.01)。見圖2。

圖1 臨床總有效率的Meta分析結(jié)果

圖2 胎兒宮內(nèi)窘迫的Meta分析結(jié)果

2.3.3 新生兒窒息:7個研究樣本中4個[13～15,19]報道了川芎嗪組和對照組新生兒窒息發(fā)生的情況。各研究樣本間不具有異質(zhì)性(P=0.47,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:與硫酸鎂對照組相比,川芎嗪組能降低56%胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生風險,結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(RR=0.44,95%CI為0.24～0.81;P＜0.01)。見圖3。

2.3.4 產(chǎn)后出血:7個研究樣本中4個[13～15,19]報道了川芎嗪組和對照組患者產(chǎn)后出血的發(fā)生情況。各研究樣本間不具有異質(zhì)性(P=0.40,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:與硫酸鎂對照組相比,川芎嗪組能降低43%術(shù)后出血的發(fā)生風險,結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(RR=0.57,95%CI為0.33～1.00;P＜0.05)。見圖 4。

圖3 新生兒窒息的Meta分析結(jié)果

圖4 產(chǎn)后出血的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表性偏倚分析

對所納入的研究樣本作漏斗圖,發(fā)現(xiàn)其圖形不對稱,明顯偏移于右側(cè),提示發(fā)表性偏倚嚴重[12](圖5)。

圖5 報告偏倚漏斗圖

3 討 論

PIH是妊娠期特有的全身性疾病,嚴重威脅母嬰安全,蛋白尿、水腫、高血壓是其主要癥狀,重者可發(fā)生先兆子癇,繼而出現(xiàn)頭痛、胸悶、眼花,甚至抽搐、昏迷、心腎功能衰竭,是致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。目前,西醫(yī)治療仍然為對癥處理,即解痙、降壓、擴容、利尿、適時終止妊娠,但其首選藥物硫酸鎂的有效治療濃度與毒副反應(yīng)的血鎂濃度相差甚微,故臨床使用風險較大[5,6]?，F(xiàn)代中醫(yī)研究認為PIH與血瘀有關(guān),其因腎陽虧虛不運、血滯不暢而致瘀,或血聚養(yǎng)胎、筋脈拘攣、因肝郁而致瘀;PIH患者全身小動脈痙攣致血液流變學改變的現(xiàn)代醫(yī)學理論也為血瘀論提供了客觀指標[5]。川芎嗪是從植物中提取的純中藥制劑,于40年代后期開始廣泛用于臨床,療效明顯,主要成分川芎所具有的清除氧自由基、改善內(nèi)環(huán)境、舒張血管作用可能是其重要藥理機制之一[20]。川芎嗪不但能擴張冠狀動脈,且具有鈣離子拮抗作用,能抑制血栓烷A樣物質(zhì)的活性及其生物合成,降低血小板表面活性,抑制血小板在體內(nèi)外的凝集,對已聚集的血小板有解聚作用,從而保護細胞的完整性,達到改善血管內(nèi)皮功能,預(yù)防血栓形成,有效緩解PIH患者的臨床癥狀。本Meta分析結(jié)果顯示,川芎嗪在提高臨床療效總有效率、降低胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息和產(chǎn)婦產(chǎn)后出血方面均優(yōu)于硫酸鎂。

盡管Meta分析結(jié)果顯示川芎嗪對PIH的治療效果明顯,評價結(jié)果較為穩(wěn)定,具有一定可信度。但也存在以下問題:(1)能納入的研究樣本的方法學質(zhì)量較低,多數(shù)隨機對照試驗未描述研究設(shè)計、隨機化方法、隨機分配方案的隱藏及失訪病例,大多數(shù)僅敘述采用隨機分組,而未給予足夠的信息以說明是否做到了真正的隨機;(2)Meta分析是對既往的具有研究目的多個研究結(jié)果的加權(quán)合并和綜合定量評價[21,22]。雖然本Meta分析判定了納入標準,讓研究設(shè)計、資料收集、統(tǒng)計分析過程盡可能一致,但仍存在一定的偏倚。從漏斗圖分析結(jié)果可以看出,本Meta分析所搜集的文獻發(fā)表性偏倚較大。

由于缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗證據(jù)支持,川芎嗪治療PIH作用與對照組之間效應(yīng)的顯著差異可能與試驗的方法學質(zhì)量不夠嚴格有關(guān),不排除有夸大療效的因素存在;其遠期療效和安全性也有待于設(shè)計嚴格的多中心、大樣本隨機對照試驗進一步證實。因此建議今后作川芎嗪治療PIH的臨床試驗時,應(yīng)按照國家中藥臨床試驗設(shè)計標準,設(shè)計多中心、大樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗來檢驗川芎嗪治療PIH的療效和安全性。

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