低劑量重組人腦利鈉肽治療心肌梗死后心力衰竭的臨床研究

關(guān)信民 趙 強(qiáng) 李 彪 陳希偉 吳同果*

（廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510220）

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要由心臟的心室肌分泌，被認(rèn)為是腎素-血管緊張素-醛固酮等縮血管神經(jīng)內(nèi)分泌激素的拮抗激素。在嚴(yán)重心力衰竭階段，雖然內(nèi)源性BNP水平明顯升高，但仍有水鈉潴留和心室充盈壓的明顯升高，提示存在內(nèi)源性BNP相對(duì)不足和（或）BNP抵抗[1]。因此，補(bǔ)充外源性BNP，可用于急性心力衰竭的治療。重組人腦利鈉肽（recombinant form of human brain natriuretic peptide，rhBNP；國內(nèi)為新活素）與人內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列和立體構(gòu)型，為治療嚴(yán)重心力衰竭的新藥。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

均為2009年9月至2011年3月在廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院心內(nèi)科住院的急性心肌梗死（AMI）患者，共40例，其中男23例、女17例，年齡（66±4）歲。ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者21例，非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）19例。患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)性胸悶或胸痛＞30min；心電圖2個(gè)或2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)典型的ST-T改變且有動(dòng)態(tài)演變；心臟損傷標(biāo)志物（cTnT、CK-MB）的升高及動(dòng)態(tài)演變。②Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)。③不同意接受冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。有以下情況之一的患者不入選：①心源性休克（SBP≤90mmHg持續(xù)30min以上及外周血管收縮的表現(xiàn)如少尿、發(fā)紺和出汗或需要行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏）；②低血壓：SBP≤90mmHg及（或）DBP≤60mmHg；③心臟瓣膜病、限制型或肥厚型心肌病、急性心肌炎；④1個(gè)月內(nèi)曾行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、6個(gè)月內(nèi)曾行PCI，主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤，48h內(nèi)已用溶栓藥；⑤有抗凝禁忌證；⑥存在AMI后機(jī)械性并發(fā)癥；⑦靜脈應(yīng)用其他血管擴(kuò)張劑（如硝普鈉）或正性肌力藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)）超過1h者；⑧需要機(jī)械通氣者；⑨嚴(yán)重肝腎功能不全，如轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2倍，血肌酐＞2.5mg/dL。

1.2 分組及給藥方法

所有患者隨機(jī)分為rhBNP組和硝酸甘油（nitroglycerin，NTG）組，每組各20例。rhBNP組以0.0075μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入24h。NTG組持續(xù)靜脈泵入NTG，初始劑量10～20μg/min，在保證血壓不低于90/60mmHg的情況下，每3～5min按5～10μg/min遞增，直至達(dá)到臨床效應(yīng)。

兩組治療期間均禁用洋地黃、多巴胺、多巴酚丁胺和米力農(nóng)等正性肌力藥物，rhBNP組禁用利尿劑，NTG組可根據(jù)患者實(shí)際病情使用呋塞米（20～40mg/d）。兩組患者均接受相同條件的抗血小板、抗凝、調(diào)脂及ACEI/ARB、β受體阻滯劑等正規(guī)藥物治療。

如果患者在用藥期間出現(xiàn)以下情況則退出研究：①患者在藥物最低維持劑量的情況下仍出現(xiàn)低血壓，并排除血容量不足等其他原因；②心力衰竭明顯惡化（Killip分級(jí)增加≥1級(jí)）。

1.3 觀察指標(biāo)

①有效性的觀察：a.治療前、治療后24h的心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）及尿量/天。b.治療前，治療后24h呼吸困難程度的評(píng)估。呼吸困難程度的評(píng)分：平臥位4分、夜間陣發(fā)性呼吸困難3分、半坐位2分，端坐呼吸1分。計(jì)算治療前后呼吸困難分值之差。明顯好轉(zhuǎn)3分、中度好轉(zhuǎn)2分、輕度好轉(zhuǎn)1分；沒有變化0分；輕度惡化-1分、中度惡化-2分、重度惡化-3分。②安全性的觀察：a.治療前、治療后24h檢測血清鈉、鉀、肌酐濃度。b.不良反應(yīng)的觀察：過敏、惡心、低鉀血癥、低血壓、室性心律失常。③血氮末端前體腦鈉肽（N-terminal prohormone BNP，NT-proBNP）檢測：治療前、治療后24h清晨空腹、前臂橈靜脈抽血2mL，3500rpm冷凍離心10min分離出血清。Elecsys 2010 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀（Roche公司）、NT-proBNP檢測試劑盒（Roche公司），采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體免疫夾心法檢測NT-proBNP，檢測范圍：5～35000pg/mL，如血NT-proBNP＞35000pg/mL，則按35000pg/mL計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

血NT-proBNP的數(shù)值呈偏態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料的比較

兩組患者治療前基礎(chǔ)臨床資料之間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。rhBNP組有1例退出研究，為心力衰竭明顯惡化。NTG組有2例退出研究，1例為心力衰竭明顯惡化、1例為低血壓。見表1。

2.2 兩組患者用藥前后基本臨床情況的比較

與rhBNP組比較，NTG組用藥24h后SBP（P＜0.01）、DBP（P＜0.05）較治療前下降的幅度更明顯。與治療前比較，兩組患者的心率均明顯下降（P＜0.01），但rhBNP組下降的更明顯（P＜0.05）。rhBNP治療24h后患者尿量顯著多于NTG組（P＜0.001）。兩組患者治療后呼吸困難的癥狀均顯著改善（P＜0.01），但rhBNP對(duì)呼吸困難的改善程度明顯優(yōu)于NTG（P＜0.01）。見表2。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料的比較

表2 兩組用藥前后基本臨床情況的比較

表3 兩組用藥前后生化指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者用藥前后生化指標(biāo)的比較

與治療前比較，兩組治療后血K+、Na+均無明顯變化（P＞0.05）。與治療前比較，rhBNP組血肌酐水平無明顯變化（P＞0.05），但NTG組有升高的趨勢(shì)（P=0.24）。兩組用藥前血NT-proBNP水平相似（P＞0.05），治療后血NT-proBNP水平均較治療前顯著降低（P＜0.01），但rhBNP組下降的更顯著（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組患者用藥后不良反應(yīng)的比較

Nesiritide組有1例、硝酸甘油組有7例發(fā)生低血壓，兩組各有1例在用藥初期使用最低維持量仍會(huì)出現(xiàn)（退出研究），其余經(jīng)調(diào)整劑量后未再出現(xiàn)。與NTG組相比，rhBNP組低血壓的發(fā)生率較低（P=0.048）。未發(fā)現(xiàn)對(duì)Nesiritide過敏的患者。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較（例）

3 討 論

研究證實(shí)，在慢性心力衰竭患者血漿中BNP以高分子量的pro-BNP和低分子量的BNP（1～32）兩種分子形式存在，BNP（1～32）比pro-BNP具有更高的生物學(xué)活性。嚴(yán)重心力衰竭患者血漿中，pro-BNP所占的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于BNP（1～32），BNP（1～32）甚至無法檢出[2]。嚴(yán)重心力衰竭時(shí)存在BNP（1～32）相對(duì)缺乏，這可能是血漿BNP水平明顯升高，而生物學(xué)效應(yīng)明顯降低的原因。因此不難理解，像給予胰島素治療糖尿病一樣，靜脈輸注外源性BNP可能會(huì)對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者有益。

Mills等[3]的研究表明，在綜合治療的基礎(chǔ)上使用3個(gè)不同劑量的rhBNP對(duì)急性失代償性心力衰竭（ADHF）治療24h，均可迅速而持續(xù)的穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，最大劑量組的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)最明顯，但該組的不良事件（低血壓、惡心）發(fā)生率亦最高。兩個(gè)較小劑量的rhBNP降低肺毛細(xì)血管楔嵌壓（PCWP）的效果無顯著差異，但最小劑量組降低收縮壓的作用明顯小于中等劑量組，提示可能存在一個(gè)既能產(chǎn)生較理想的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)又幾乎不引起低血壓的給藥劑量。VMAC研究（Vasodilation in the Management of Acute Congestive Failure）顯示[4]，對(duì)于ADHF患者，給藥后15min、1h、3h和24h，rhBNP降低PCWP的效果均明顯優(yōu)于NTG，無耐藥表現(xiàn)，而對(duì)動(dòng)脈血壓的影響與NTG相似。FUSION I研究（Follow Up Serial Infusion of Nesiritide）顯示，與傳統(tǒng)綜合療法（口服藥物加靜脈使用正性肌力藥物）相比，rhBNP組ADHF高?；颊叩牟∷缆?、各種原因引起的住院率顯著降低，而存活率明顯升高[5]。ADHERE研究（Acute Decompensated Heart Failure National Registry）顯示，在ADHF發(fā)病最初24h之內(nèi)使用rhBNP，與同期使用正性肌力藥米力農(nóng)或多巴酚丁胺比較，能顯著降低住院病死率[6]。

rhBNP劑量過大、用藥期間患者血壓較低可能會(huì)對(duì)患者腎功能和病死率帶來不利的影響[7,8]。Zhao等[9]的研究采用低劑量rhBNP[負(fù)荷劑量0.5μg/kg，維持劑量0.0075μg/kg/min）]治療AMI后失代償性心力衰竭，并與靜脈使用硝普鈉比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量rhBNP可以改善患者的腎功能，但對(duì)病死率和心力衰竭惡化再住院率沒有顯著影響。

本研究只使用rhBNP維持劑量的用藥方案治療AMI后左心力衰竭竭患者[9]，結(jié)果顯示與NTG組患者比較，低劑量rhBNP治療后患者尿量明顯增多、心率明顯下降，呼吸困難的癥狀也改善得更明顯；但血壓下降卻沒有NTG組那么明顯。兩組患者治療后血NT-proBNP水平較治療前均顯著下降，但rhBNP組下降的更明顯。從而提示，rhBNP對(duì)AMI合并左心力衰竭臨床的改善，可能部分是歸因于rhBNP有效補(bǔ)充了內(nèi)源性BNP的不足或改善了BNP抵抗，從而部分恢復(fù)了內(nèi)源性BNP拮抗腎素-血管緊張素等神經(jīng)內(nèi)分泌激素過度激活的作用。Nesiritide常見的不良反應(yīng)是劑量依賴性低血壓，但多數(shù)無癥狀。本研究也發(fā)現(xiàn)，僅使用rhBNP維持劑量的用藥方案因低血壓而終止治療的發(fā)生率顯著低于NTG，且低血壓患者在停藥后血壓很快可以恢復(fù)正常。低劑量rhBNP對(duì)血K+、Na+和血肌酐水平并無不利的影響。

因此，在保證血壓不低于90/60mmHg的情況下，與NTG相比，低劑量rhBNP能更有效的改善AMI后心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)及呼吸困難的癥狀，對(duì)腎功能沒有不利的影響。rhBNP的最佳用藥方案仍需要進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究來確定。

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