102例冠心蘇合丸相關(guān)性腎損害不良反應(yīng)分析

史文慧，郭 蓉，羅朝利，馬 路，賈 妍，王玉慧 （北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院藥劑科，河北 秦皇島 066100）

冠心蘇合丸主要由蘇合香50 g、冰片105 g、乳香105 g、檀香210 g、青木香210 g組成，源于宋《太平惠民和劑局方》，臨床應(yīng)用1000余年[1]，主要用于治療心絞痛、胸悶憋氣[2]，其中，青木香為馬兜鈴科植物，因含有馬兜鈴酸，可引起腎功能損害[3-5]。我院為全軍腎病中西醫(yī)結(jié)合治療中心，近6年來收到因服用冠心蘇合丸導(dǎo)致腎損害的不良反應(yīng)（ADR）案例共102例，現(xiàn)收集其臨床資料進(jìn)行ADR回顧性分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2004年1月－2010年8月我院收治的102例因服用冠心蘇合丸導(dǎo)致腎損害的藥品不良反應(yīng)案例。

1.2 調(diào)查方法

對102例ADR報表及病歷進(jìn)行調(diào)查，內(nèi)容包括患者性別、年齡、家族不良反應(yīng)史、既往ADR史、原患疾病、關(guān)聯(lián)性評價、服用ADR藥品時間、劑量、尿常規(guī)檢查、血色素（Hb）、血肌酐（SCr）及尿素氮（BUN）等相關(guān)信息。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]，擬定診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)臨床可除外腎小球疾病及系統(tǒng)性疾病腎損害伴隨的腎小管間質(zhì)病變、感染相關(guān)性間質(zhì)性腎炎以及腎小管間質(zhì)腎炎-眼結(jié)膜炎綜合征；（2）有腎小管間質(zhì)損害及不同程度的腎小球功能損害，實驗室檢查以腎小管功能受損為主；（3）無近期或長期使用抗菌素、解熱鎮(zhèn)痛藥、利尿劑等引起腎損害的藥物史，無全身過敏表現(xiàn)；（4）有連續(xù)或間斷服用冠心蘇合丸病史；（5）無服用其他含馬兜鈴酸成分的中成藥及復(fù)方煎劑史；（6）實驗室檢查以腎小管嚴(yán)重萎縮和消失，裸基底膜易見，再生的腎小管上皮細(xì)胞稀少，腎間質(zhì)片狀或彌漫性無細(xì)胞硬化為主[7]；（7）排除腎動脈狹窄、高血壓腎病及糖尿病腎病。102例ADR案例均符合上述7條診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果與分析

2.1 患者年齡、性別分布

102例患者中，女性76例（74.51%），男性26例（25.49%），女性高于男性（2.86∶1）。年齡最小者39歲，最大者88歲，平均年齡（66.42±10.31）歲，詳見表1。

表 1 102例冠心蘇合丸相關(guān)腎損害患者的年齡與性別分布.例Tab 1 Distributions of age and gender of the patients with renal damage induced by Guanxinsuhe pills.case

2.2 患者原患疾病及服藥持續(xù)時間

102例患者多因冠心病或疑似冠心病服用冠心蘇合丸，明確確診為冠心病的58例、疑似冠心病而服藥的有44例，其中，因心前區(qū)不適服藥的13例、因心慌服藥的8例、因冠狀動脈粥樣硬化服藥的6例、因心悸服藥的5例、因心肌缺血服藥的4例、因胸悶服藥的3例、不明原因服藥的5例。102例中有82例患者按藥品說明書規(guī)定劑量服用，每次1粒，每日2～3次；15例隨意服用；5例服藥方法不詳。67例間斷反復(fù)服用，35例持續(xù)服用；服藥時間4個月～30年不等，其中，＜ 1年者4例，1～4年者37例，5～9年者26例，10～14年者14例，15～19年者8例，≥20年者13例，平均服藥時間為（8.45±7.55）年。

2.3 ADR表現(xiàn)及因果關(guān)聯(lián)性評價

102例患者中有23例無家族ADR史，其余均不詳；個人既往有ADR史的2例，無ADR史者80例，其余為不詳。102例ADR均對腎功能產(chǎn)生永久性損傷且需要住院治療，因此，102例ADR程度分級均為嚴(yán)重，表現(xiàn)為腎損害，判斷依據(jù)：SCr、BUN高于正常值，腎圖示腎功能嚴(yán)重受損，B超示雙腎體縮小、彌漫性改變、結(jié)構(gòu)欠清晰，腎穿刺示以中重度慢性小管間質(zhì)性腎炎為主。由于ADR可能危及患者生命安全，不能重復(fù)給藥進(jìn)行驗證，所以102例均評定為可能。

2.4 ADR臨床表現(xiàn)

102例ADR臨床表現(xiàn)均不典型，病情呈隱匿性進(jìn)展?；颊呷朐簳r多表現(xiàn)疲乏無力、面色蒼白、納差、夜尿增多但水腫不明顯，均伴有貧血，貧血程度與腎功能減退程度不平行。臨床均以慢性間質(zhì)性腎炎和伴有進(jìn)行性腎功能減退等原因收住治療。

2.5 實驗室檢查

尿液檢查：多數(shù)為低比重尿、蛋白尿及潛血（±） ～（＋＋＋）不等，SCr（126～1600 μmol·L-1）、BUN（7.9 ～65.7 mmol·L-1）均明顯增高，Hb均減低（50～117 g·L-1），67例腎圖檢查均出現(xiàn)雙側(cè)腎功能中重度受損；98例B超雙腎體積縮小，嚴(yán)重受損，且大小不對稱，結(jié)構(gòu)不清呈彌漫性改變。

25例腎臟病理活檢以中重度慢性小管間質(zhì)性腎炎為主，腎小管數(shù)量均明顯減少，腎小管萎縮和消失，上皮細(xì)胞刷毛緣脫落，呈裸基底膜狀，再生的腎小管上皮細(xì)胞稀少，間質(zhì)呈片狀或廣泛的纖維化，單個細(xì)胞浸潤不明顯，以慢性腎小管間質(zhì)損傷為主。實驗室檢查結(jié)果見表2。

表 2 102例冠心蘇合丸相關(guān)腎損害患者的實驗室檢查結(jié)果.±sTab 2 Results of renal indexes of 102 patients with renal damage induced by Guanxinsuhe pills. ±s

表 2 102例冠心蘇合丸相關(guān)腎損害患者的實驗室檢查結(jié)果.±sTab 2 Results of renal indexes of 102 patients with renal damage induced by Guanxinsuhe pills. ±s

Hb/g·L-1 SCr/μmol·L-1 BUN/mmol·L-1 24 h尿蛋白/g 66.5±15.6 438.2±210.13 15.6±7.72 0.45±0.28

2.6 治療方法

102例患者入院后，治療過程中采取無潛在腎功能損害的藥物進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，給予低鹽、低脂、低優(yōu)質(zhì)蛋白飲食控制。氮質(zhì)血癥期的患者進(jìn)行益氣養(yǎng)血固腎、活血化瘀、和胃降逆、通腑泄?jié)岬戎形麽t(yī)辨證治療，如尿毒清、腎衰寧、藥用炭片、百令膠囊等保腎降氮治療，給予尼索地平、硝苯地平等藥物進(jìn)行降壓治療，給予葉酸、鐵劑、促紅細(xì)胞生成素等糾正貧血治療等，對已達(dá)尿毒癥期的患者行血液透析治療，所有患者病情均有好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定出院[15]。

3 討論

攝入含有馬兜鈴酸植物藥引起的腎臟損害統(tǒng)稱為馬兜鈴酸腎?。╝ristolochic acid nephropathy，AAN）。AAN的臨床表現(xiàn)與所用馬兜鈴屬植物藥的種類、用量和用法以及個體易感性等有關(guān)，主要可表現(xiàn)為急性腎衰竭、慢性腎衰竭和以腎小管損害為主的三種類型，其中，慢性腎衰竭見于長期應(yīng)用馬兜鈴酸植物者，也可由重癥急性馬兜鈴酸腎病遷延而來[8]。含有馬兜鈴酸的植物種類較多，在全世界約有200余種，在我國約有40余種，其中少數(shù)幾種是常用中藥，如馬兜鈴、青木香、關(guān)木通、天仙藤、廣防己、漢中防己等[9]。1964年，我國曾首次報道了兩例因服用大劑量木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭（ARF）[8]；1993年，比利時學(xué)者[11]報道，患者在服含廣防己和厚樸的中草藥減肥治療后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害，此后陸續(xù)有多個案例報道。

馬兜鈴酸導(dǎo)致腎損害的機(jī)制存在許多假說[10]。AAN具有特殊的臨床病理特點，與一般藥物所致急性腎小管壞死或藥物所致急性過敏性間質(zhì)性腎炎完全不同[11]；AAN引起的慢性間質(zhì)性腎炎與一般慢性腎小管間質(zhì)腎病不同，主要是腎小管上皮萎縮和消失，呈裸基底膜狀，間質(zhì)呈片狀或廣泛的纖維化，單個細(xì)胞浸潤不明顯，以慢性腎小管間質(zhì)損傷為主[7]。

冠心蘇合丸中的青木香是馬兜鈴科馬兜鈴的根莖，主要含馬兜鈴酸類及其衍生物，長期服用可導(dǎo)致慢性中毒。將青木香替換成土木香，其抗心肌細(xì)胞氧化自由基損傷的作用不受影響[14]。

本次調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，服用冠心蘇合丸引起腎損害的患者年齡集中在50～79歲，可能是由于老年患者腎血容量為年輕患者的40%～50%，而50～90歲患者的腎小球濾過率可下降50%，從而影響藥物自腎臟的排泄，使半衰期延長，因此，老年患者更易發(fā)生不良反應(yīng)和腎損害[13]；其次，50歲左右的患者容易發(fā)生冠心病，本次調(diào)查中的多數(shù)患者是在90年代中后期開始服用冠心蘇合丸；女性絕經(jīng)期后冠心病發(fā)病率大于男性[12]。

本次調(diào)查中，患者停藥后腎損害繼續(xù)進(jìn)展，服用時間的長短與腎功能受損情況不平行，個體差異較大，與服藥劑量與時間長短不成正比?；颊叱掷m(xù)或間斷用藥至少1年后發(fā)現(xiàn)氮質(zhì)血癥或慢性腎功能減退。臨床上腎功能呈進(jìn)行性損害，多數(shù)患者起病隱匿，進(jìn)展程度不一，臨床上多以夜尿增多、貧血、消化道癥狀、高血壓就診者居多[16]，提示臨床，對出現(xiàn)貧血、腎功能損害及腎臟大小改變時一定要追問患者服藥史，特別是有無服用過含有馬兜鈴酸植物藥史。腎活檢病理學(xué)檢查是鑒別AAN與其他原因引起慢性間質(zhì)性腎炎較有效的方法，有條件的應(yīng)盡早對患者實施腎活檢檢查，以求盡快確診救治，減少藥物對患者腎功能的進(jìn)一步損害。

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