尖吻蝮蛇血凝酶對體外循環(huán)圍術(shù)期凝血指標(biāo)的影響

陳 晨，魏雙江(1.河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院，唐山 063000;.灤縣人民醫(yī)院，唐山 063700)

體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)血液丟失與凝血功能密切相關(guān)，本文旨在觀察尖吻蝮蛇血凝酶對CPB術(shù)后凝血功能的影響，以尋求理想的血液保護(hù)措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇期先天或獲得性心臟病患者120例，年齡15～62歲，美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級為Ⅱ～Ⅲ級，術(shù)前未接受抗血小板和抗凝藥治療，血常規(guī)和凝血實驗檢查結(jié)果均在正常范圍。經(jīng)倫理文員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉:2組術(shù)前用藥，嗎啡 0.1 mg·kg－1，阿托品0.01 mg·kg－1，局麻下橈動脈穿刺，全麻誘導(dǎo)靜脈注射芬太尼20 μg·kg－1，咪達(dá)唑侖 0.1 mg·kg－1，維庫溴胺0.15 mg·kg－1，依托咪脂0.25 mg·kg－1，氣管插管后行機械通氣，中心靜脈置管監(jiān)測中心靜脈壓并測定全血激活凝血時間(ACT)，切皮前芬太尼達(dá)30～50 μg·kg－1，術(shù)中間斷給予維庫溴胺、咪達(dá)唑侖、氟芬合劑，0.5% ～2% 異氟醚吸入維持麻醉，多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測心電圖、直接動脈壓、CVP及脈搏血氧飽和度。

1.2.2 體外循環(huán)方法:全身肝素化4 mg·kg－1，體外循環(huán)(CPB)前使ACT＞480 s，轉(zhuǎn)中按需追加肝素。CPB結(jié)束時，按肝素∶魚精蛋白l∶(l～1.5)的比例中和肝素，使ACT基本恢復(fù)至術(shù)前水平。使用人工膜肺、Sanrs 8000人工心肺機，淺低溫全身CPB，中度血液稀釋，1∶4血液冷停跳液心肌保護(hù);停CPB前，體溫恢復(fù)36℃，CPB后回輸機器余血。

1.2.3 給藥方法:120例患者按隨機抽樣法分為2組，J組:尖吻蝮蛇血凝酶組(n=60)，T組:對照組(n=60);J組用尖吻蝮蛇血凝酶1 U(1個酶活性單位)于麻醉誘導(dǎo)后至CPB前經(jīng)中心靜脈注入，另1 U加入預(yù)充液中;T組用等量0.9%氯化鈉注射液作為對照。

1.2.4檢測及評價指標(biāo):分別在切皮前(T1)、CPB開始后30 min(T2)、魚精蛋白中和肝素后20 min(T3)、術(shù)后24 h(T4)從中心靜脈導(dǎo)管或CPB機采集靜脈血測定以下指標(biāo):凝血酶元時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、抗凝血酶(AT)、D 二聚體(D-dimer)。收集術(shù)后1、3、6、24 h 術(shù)野引流量(mL)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2組一般資料比較見表1;2組凝血指標(biāo)比較見表2;2組不同時間術(shù)野引流量見表3。T2、T3時相:J組與T組PLT比較，P＜0.05，差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義;T3時相:PT、aPTT值J組較T組顯著降低，P＜0.05;T2、T3時相:D-dimer值J組較T組顯著降低，P＜0.05;術(shù)野引流量2組在T2時相無顯著差異，T3、T4時相J組顯著低于T組。

表1 J組與T組一般資料比較(±s)Tab 1 General data of J group and T group(± s)

表1 J組與T組一般資料比較(±s)Tab 1 General data of J group and T group(± s)

注:2組比較無顯著性差異，無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05note:the differences between two groups were nonsignificant，P ＞0.05

項目 J組 T組60 60性別(男/女)/例 28/32 34/26年齡/歲 51.32±21.23 53.12±18.12體重/kg 52.86±8.32 56.23±10.27肝素/mg 232.21±25.12 251.53±19.57魚精蛋白/mg 256.62±84.61 283.51±93.71鼻溫轉(zhuǎn)中低至/mg 30.11±21.61 29.23±23.53心臟停跳時間/min 43.21±42.85 48.42±52.62 CPB時間例數(shù)/min 62.23±32.73 68.72±56.89

3 討論

重視CPB期間的血液保護(hù)，減少CPB后的血液丟失，是CPB下心內(nèi)直視手術(shù)減少并發(fā)癥的重要措施。在CPB期間凝血因子的水平均有不同程度的減低，與術(shù)前相比下降50%～100%。另一方面，凝血纖溶功能障礙也是出血的主要原因，據(jù)報道，15%的CPB后出血與纖溶亢進(jìn)有關(guān)。纖溶系統(tǒng)激活后纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-dimer大量生成，術(shù)后仍維持較高水平。蛇毒中含有豐富的蛋白水解酶，其中絲氨酸蛋白酶——類凝血酶尤為重要，它的精氨酸脂酶活力高，與凝血系統(tǒng)關(guān)系密切，能誘導(dǎo)生成纖維蛋白凝塊，在體外起凝血作用。在體內(nèi)，該纖維蛋白凝塊易被血液的纖溶系統(tǒng)所降解，具有抗凝作用，因為其不易凝集血小板，故機體仍能維持正常的止血功能。

表2 J組與T組凝血指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Blood coagulation indexes in J group and T group(± s)

表2 J組與T組凝血指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Blood coagulation indexes in J group and T group(± s)

注:△J組與T組相同時段比較，P＜0.05;※J組與T組比較，P＜0.01note:△J group vs.T group at the same time point，P＜0.05;※J group vs.T group，P＜0.0l

組別 PLT/109·L-1 PT/s FIB/s aPTT/s TT/s D-dimer/mg·L-1 J 組J1 190.22±20.12 10.53±0.36 3.79±0.86 29.23±2.98 16.43±1.53 0.32±0.02 J2 92.66±13.33△ － － － － 0.60±0.23△J3 121.32±13.01△ 14.31±0.43 3.56±0.76 55.32±8.31△ 10.02±1.71※ 0.59±0.13△J4 162.64±21.53 11.21±0.64 3.61±0.19 30.01±3.11 16.42±1.90 0.34±0.19 T組T1 196.00±19.21 11.44±0.41 3.97±0.91 30.21±1.26 15.98±1.67 0.33±0.12 T2 83.00±9.42 － － － － 0.66±0.44 T3 101.22±11.21 17.21±3.12※ 3.76±0.45 61.23±2.13 16.97±1.80 0.65±0.09 T4 143.43±19.23 12.02±1.21 3.69±0.21 30.11±2.91 16.56±1.56 0.32±0.21

表3 J組與T組不同時間術(shù)野引流量(mL)比較(±s)Tab 3 Volume(mL)of surgical field drainage in J group and T group at different time points(± s)

表3 J組與T組不同時間術(shù)野引流量(mL)比較(±s)Tab 3 Volume(mL)of surgical field drainage in J group and T group at different time points(± s)

注:J組與T組比較，*P＜0.05，△P＜0.01note:J group vs.T group，*P ＜0.05，△P ＜0.01

組別 術(shù)后1 h 術(shù)后3 h 術(shù)后6 h 術(shù)后2±31.22 220.21±20.12 T 組 67．86 ±20．6 129．86 ±31．62 179．61 ±36．19 260.6 24 h J組 71．32 ±15．15 107．73 ±14．61※ 150．66 ±17．83△

尖吻蝮蛇血凝酶是從國內(nèi)尖吻蝮蛇蛇毒中分離出一種凝血酶(hem ocoagulase agkistrodon，HCA)，為國家一類創(chuàng)新藥物，是不含F(xiàn)XA的蛇毒血凝酶制劑。由于尖吻蝮蛇凝血酶不誘導(dǎo)凝血酶Ⅻ因子的釋放，在無Ⅻ因子作用時，所形成的纖維蛋白多聚體可溶解，不引起血栓形成。動物和臨床實驗均證實:尖吻蝮蛇凝血酶不會引起正常血管內(nèi)血栓，是一種安全有效的新型止血藥[1，2]。注射用血凝酶僅促進(jìn)出血部位的血小板凝集，并不使血液處于高凝狀態(tài)，因此擇期手術(shù)患者的血小板功能和凝血功能無明顯影響[3]，由于血凝酶是促進(jìn)出血部位的血小板聚集，而在完好的血管內(nèi)亦無血小板聚集作用[4]。

本組選擇的病例均已排除血小板過低及凝血功能異常。用1 U的尖吻蝮蛇血凝酶于麻醉誘導(dǎo)后CPB前經(jīng)中心靜脈注入，另1 U在CPB預(yù)充，觀察到:J組與T組PT、aPTT在CPB術(shù)后均有不同程度的升高，但 J組與T組比較有明顯改善(P＜0.05);J組與T組相比較，Hb、PLT明顯高于T組(P＜0.05);在創(chuàng)面滲血和術(shù)野引流方面，觀察到1、3、6 h引流量，J組較T組明顯減少，以上均提示J組對血小板和凝血因子存在保護(hù)。經(jīng)觀察術(shù)后1 h，PLT、PT、FIB差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后魚精蛋白中和肝素后20 min時T3的TT，J組與T組相比有明顯縮短(P＜O.01)J組術(shù)后24 h的出血量也明顯少于T組，說明尖吻蝮蛇血凝酶對凝血因子起到明顯的保護(hù)作用。J組與T組血漿D-dimcr在CPB開始后均有明顯升高，2組相比，J組血漿D-dimcr在T2、T3顯著低于 T組(P＜0.05)，說明尖吻蝮蛇血凝酶能在一定程度上抑制纖溶亢進(jìn)，與尖吻蝮蛇血凝酶主要作用于纖維蛋白原α亞基裂解出A肽后，產(chǎn)生纖維蛋白單體(αβγ)2，并聚合成纖維蛋白多聚體使FIB變?yōu)镕DP的作用機理相關(guān)[5]，D-dimcr是在纖溶酶的作用下特異性交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平與纖溶系統(tǒng)的活性及血栓的溶解密切相關(guān)。D-dimer抑制血小板的功能和血液凝固，同時又可加重纖溶，在傷口處沉積，影響創(chuàng)面愈合，增加術(shù)后引流量。Ray等[6]對纖溶、血小板功能與CPB后出血的關(guān)系進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)纖溶的影響更為明顯，且纖溶活性越高，術(shù)后失血越多，這也是T組患者術(shù)后引流量增多的重要原因之一。

通過以上實驗觀察到，體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)時，使用尖吻蝮蛇血凝酶在增強凝血和抗纖溶方面均有明顯作用，使用尖吻蝮蛇血凝酶可明顯減少血液丟失，在血液保護(hù)和節(jié)約用血方面起到積極的作用。

[1]王 睿，方 翼，裴 斐，等．單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國健康志愿者的藥代動力學(xué)[J]．中國臨床藥理學(xué)雜志，2006，22(6):422．

[2]王 睿，方 翼，裴 斐，等．靜脈注射尖吻蝮蛇凝血酶Ⅰ期臨床耐受性研究[J]．中國藥學(xué)雜志，2005，40(2):131．

[3]陳旭鵬，謝建亮，施聞晗．兩種劑量注射用血凝酶輔助治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效比較[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，25(6):541．

[4]鄧大梅．注射用血凝酶用于產(chǎn)后出血60例止血療效觀察[J]．中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9(7):549．

[5]周素芳，鐘滿森，余清聲，等．尖吻蝮蛇毒類凝血酶促凝作用的研究[J]．蛇志，1997，9(4):1．

[6]Troianos CA．The effects of epsilon aminocaproic acid fibfidysis and Platolet function during cardiac surgery[J]．Anesth Analy，1996，5(2):182．