注射用夫西地酸鈉與3種溶劑配伍穩(wěn)定性研究

胡寶榮，李星達(dá)，哈 力(.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 5000;.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 50086)

夫西地酸鈉(sodium fusidate，fusidin，褐霉酸)屬梭鏈孢酸類(lèi)抗生素。其對(duì)組織和體液的穿透力極強(qiáng)、血漿半衰期長(zhǎng)、患者耐受性好，獨(dú)特的抗菌機(jī)制和低耐藥率使它的抗感染活力持久穩(wěn)定，是一個(gè)很理想的抗感染藥[1]。由于夫西地酸鈉與臨床使用的其他抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性[2]，且夫西地酸鈉不良反應(yīng)較少，因此逐漸受到了臨床科室的青睞。目前我院臨床上對(duì)于外科術(shù)后或高血壓合并糖尿病的患者，為控制患者液體輸注量或選擇最適宜的溶劑，直接用果糖、木糖醇或轉(zhuǎn)化糖稀釋夫西地酸鈉。目前關(guān)于夫西地酸鈉配伍禁忌的文獻(xiàn)在國(guó)內(nèi)有很多報(bào)道，而對(duì)于其在果糖、轉(zhuǎn)化糖和木糖醇中的穩(wěn)定性卻少有報(bào)道，本研究旨在為臨床合理配伍提供參考。

1 材料

1.1 藥品與試劑

注射用夫西地酸鈉(山西千源制藥有限公司0.125 g/支批號(hào):20091022);夫西地酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品(山西千源制藥有限公司提供批號(hào):G0C077);果糖注射液 (江蘇正大豐海制藥有限公司250 mL/支批號(hào):0901213);轉(zhuǎn)化糖注射液(四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司250 mL/支 批號(hào):08112043);木糖醇注射液(哈爾濱三精艾富藥業(yè)有限公司250 mL/支批號(hào):09221D);甲醇、乙腈為色譜純，其余均為分析純，水為超純水。

1.2 儀器

Waters 600高效液相色譜系統(tǒng);精度pH計(jì)(pHS-3C型上海雷磁儀器廠);ZWF-5J型微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器有限公司);真空泵 Waters Division of MILLIPORE Miford．

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件[1]

色譜柱:NoVa-park C18柱(150 ×3.9 mm，5 μm);流動(dòng)相:0.01 mol·L－1磷 酸-乙 腈-甲 醇 (16∶64∶20);流 速:1.0 mL·min－1; 柱溫:30 ℃;檢測(cè)波長(zhǎng):215 nm。

2.2 試液的配制

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)品溶液的配制:取夫西地酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品適量，精密稱定(12.12 mg)，置于50 mL容量瓶中，先加少量流動(dòng)相溶解，再加適量流動(dòng)相稀釋至刻度，而制成濃度為0.25 mg·mL－1的夫西地酸鈉對(duì)照品溶液作為貯備液。

2.2.2 流動(dòng)相的配制:精密稱取在115℃ ±5℃ 干燥2～3 h的無(wú)水磷酸二氫鈉4.303 g與1.179 g，加水稀釋?zhuān)蛊淙苡? L容量瓶中，從容量瓶中精密吸取100 mL，將其溶于1 L的容量瓶中，配置成0.01 mol·L－1磷酸二氫鈉的緩沖溶液，并用精密pH儀調(diào)節(jié)使其pH值限定在7.60。按照磷酸二氫鈉、乙腈、甲醇緩沖溶液配比配置成流動(dòng)相(16∶64∶20)將流動(dòng)相進(jìn)行過(guò)濾，然后進(jìn)行超聲脫氣處理。

2.2.3 供試品溶液的配制:分別以果糖注射液，轉(zhuǎn)化糖注射液，木糖醇注射液為溶劑，取注射用夫西地酸鈉0.25 g，分別加溶劑125 mL，制備成樣品貯備液2 mg·mL－1的溶液。

2.3 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)

分別取“夫西地酸鈉對(duì)照品溶液”及“供試品溶液”項(xiàng)下樣品經(jīng)針頭過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)樣，進(jìn)樣體積10 μL，分別記錄色譜圖(圖1、圖2)。由色譜圖可知:在實(shí)驗(yàn)條件下基線平穩(wěn)，在供試品色譜圖中，在與夫西地酸鈉對(duì)照品色譜圖相應(yīng)的位置上，在保留時(shí)間、峰形及光譜圖等方面相同的色譜峰。

圖1 夫西地酸鈉供試品色譜圖Fig 1 Chromatogram of sodium fusidate sample

2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

取對(duì)照品溶液，經(jīng)針頭過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)樣，在軟件內(nèi)設(shè)置使自動(dòng)進(jìn)樣器將樣品按2.0、4.0、6.0、8.0、12 和16 μL 的體積依次進(jìn)樣，記錄峰面積，以峰面積(A)為縱坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線，擬合回歸方程。得回歸方程為:Y=8.94×105X－7.61×104(r=0.999 90)夫西地酸在線性范圍為0.484 8～3.878 4 μg線性范圍內(nèi)峰面積與進(jìn)樣量呈良好的線性關(guān)系，得標(biāo)準(zhǔn)曲線見(jiàn)圖3。

圖2 夫西地酸鈉對(duì)照品色譜圖Fig 2 Chromatogram of reference substance of sodium fusidate

圖3 夫西地酸鈉含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig 3 Standard curve of content of sodium fusidate under determination

2.5 回收率考察

測(cè)定加樣回收率，精密稱取已知含量的同一樣品9份，分成3組，每組3份，按前述夫西地酸鈉對(duì)照品溶液配制方法配制濃度為0.25 mg·mL－1的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，分別精密量取高、中、低3個(gè)劑量(15、10、5 mL)的夫西地酸鈉對(duì)照品溶液加入到已放入9份夫西地酸鈉樣品中，經(jīng)針頭過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)樣，進(jìn)樣體積10 μL，每體積進(jìn)樣3次后，取平均值，用所得的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算溶液中夫西地酸鈉的含量，計(jì)算回收率，結(jié)果:RSD=1.65%。表明本試驗(yàn)加樣回收率符合測(cè)定要求，方法可靠。

2.6 精密度考察

在同一日內(nèi)，取供試品溶液，經(jīng)針頭過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)樣，連續(xù)重復(fù)進(jìn)樣6次，每次進(jìn)樣量10 μL，記錄峰面積值，并計(jì)算RSD(%)值。精密度考察RSD=0.38%。由結(jié)果可知，此方法測(cè)定精密度良好，可以很好的滿足測(cè)定要求。

2.7 穩(wěn)定性考察

取同一供試品溶液，經(jīng)針頭過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)樣，分別于0、0.5、1、2、4、6 h 進(jìn)樣測(cè)定，每次進(jìn)樣量 10 μL，記錄峰面積，計(jì)算RSD(%)值。結(jié)果:RSD=0.56%，表明此方法測(cè)定穩(wěn)定性良好。

2.8 樣品的含量測(cè)定

將配置好的3種不同溶劑的溶劑，分別在0、0.5、1、2、4、6 h時(shí)精確吸取各1.0 mL置10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相到刻度，搖勻，經(jīng)針頭過(guò)濾器過(guò)濾后分別進(jìn)樣，進(jìn)樣量10 μL，計(jì)算樣品的含量，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 夫西地酸在3種溶劑中含量測(cè)定結(jié)果Tab 1 Contents of fusidate sodium in three different injections

2.9 微粒分析

取供試品溶液(體積不少于20 mL)，超聲處理(80～120 W)30 s脫氣，置于取樣器上。分別測(cè)定在 0、0.5、1、2、4、6 h的供試品溶液中微粒的含量，計(jì)算每個(gè)容器所含的微粒數(shù)，結(jié)果表明室溫放置6 h后3種溶液微粒數(shù)均符合要求，見(jiàn)表2。

表2 夫西地酸鈉在3種溶劑中微粒數(shù)隨時(shí)間變化情況Tab 2 Change of particle number of fusidate sodium in three injectionss with time

2.10 pH值

供試液pH值隨時(shí)間的變化見(jiàn)表3。

表3 夫西地酸鈉在溶劑中pH隨時(shí)間的變化情況Tab 3 Change of pH value of fusidate sodium in three injections with time

3 討論

作為一種窄譜、高效抗革蘭陽(yáng)性菌，特別是對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有良好的抗菌效果的抗菌藥物，夫西地酸鈉具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、高脂溶性和極好的組織滲透能力和血-腦脊液屏障透過(guò)性。由于夫西地酸鈉耐藥發(fā)生率較低，近幾十年的國(guó)內(nèi)外相關(guān)耐藥研究顯示葡萄球菌的耐藥發(fā)生率均不超過(guò)20%[3]。也因?yàn)槠淞己玫陌踩?，尚無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道，所以現(xiàn)在很多醫(yī)院抗感染藥用藥金額增率排名榜上，夫西地酸鈉也是榜上有名。

夫西地酸鈉在酸性條件下可形成絮狀物[4]，所以正確合理的選擇溶劑就尤為重要。本試驗(yàn)結(jié)果得出，注射用夫西地酸鈉應(yīng)用該3種溶劑配伍后溶液澄清，配伍6 h內(nèi)最大吸收峰無(wú)位移，吸收曲線形狀未發(fā)生改變，也未見(jiàn)其它吸收峰存在，含量基本沒(méi)有變化，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。故可認(rèn)定:夫西地酸鈉與果糖、轉(zhuǎn)化糖和木糖醇溶劑配伍穩(wěn)定，但為確保臨床用藥的安全性、有效性，建議臨床在配置后6 h內(nèi)使用完畢。

[1]張 晴．新型抗生素—夫西地酸鈉的研究及發(fā)展[J]．河北化工，2008，31(8):23.

[2]王亞群，祝秀珍，陳永志．HPLC法測(cè)定注射用夫西地酸鈉的含量[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2008，6(18):55.

[3]徐嘯晨，王曉玲．神經(jīng)外科夫西地酸應(yīng)用情況及合理性分析[J]．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(3):227.

[4]田 洋．注射用夫西地酸鈉與鹽酸左氧氟沙星存在配伍禁忌[J]．解放軍護(hù)理雜志，2007，24(2):72.