2008—2010年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥應(yīng)用分析

王科蕊，王 歡，原永芳(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院藥劑科，上海 201900)

我院是一家擁有獨(dú)立感染科門診兼病房的三級醫(yī)院，患各類型肝炎病的患者相對集中。因種種原因?qū)е麻T診輸液困難，故治療肝炎的口服輔助藥和抗病毒藥不僅品種繁多且用量較大。本著促進(jìn)藥物使用的安全、有效及經(jīng)濟(jì)的原則，對我院2008—2010年治療肝炎的口服輔助藥和抗病毒藥的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，希望為臨床用藥提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 資料

數(shù)據(jù)來源于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院感染藥房復(fù)高軟件系統(tǒng)2008—2010年藥品消耗明細(xì)，包括藥品名稱、分類[1]、用藥數(shù)量、單價、年度消費(fèi)總金額等。

1.2 方法

采用用藥頻度(DDDs)分析法[2]，通過查閱《中華人民共和國藥典》確定某藥的限定日劑量(defined daily dose，DDD)，其中未記載的以說明書結(jié)合臨床實(shí)際用量為準(zhǔn)，計(jì)算DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD值[3]并排序。計(jì)算限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)值并排序，DDC=該藥年銷售總金額/該藥的DDDs值。以用藥總金額排序比DDDs排序，求其比值，以此比值反映購藥與用藥人數(shù)是否同步，比值接近1.0時，表明同步性良好[4]。

2 結(jié)果

2.1 2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥用藥總金額、DDDs排序

2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥用藥總金額、DDDs排序，見表1。由表1可以得出以下幾個結(jié)果:(1)我院2008—2010年治療肝炎的口服輔助藥和抗病毒藥的消費(fèi)金額按年度分別總計(jì)為:3 150 303元、4 002 522元、5 394 555元，逐年增長比例分別為27.05%和34.78%。拉米夫定片(賀普丁)逐年增幅為23.11%和12.96%，恩替卡韋片(博路定)逐年增幅為96.15%和90.06%。(2)2008年DDDs排序前3名分別為拉米夫定片、垂盆草顆粒和肝達(dá)片;2009年依次為拉米夫定片、恩替卡韋片、垂盆草顆粒和聯(lián)苯雙酯片;2010年依次為拉米夫定片、恩替卡韋片和聯(lián)苯雙酯片。(3)3年中共增加了3個新品種的藥物，他們分別是多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù))、復(fù)方甘草酸苷片(帥能)和雙環(huán)醇片(百賽諾)。其中多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù))和復(fù)方甘草酸苷片(帥能)在使用的2年中，DDDs排序平均增幅是表中所列藥物中平均增幅最大的2個品種，雙環(huán)醇片(百賽諾)使用當(dāng)年即躍升為DDDs排序第5位。(4)3年中，沒有刪減或中途停藥的品種，DDDs平均跌幅前3位的藥物分別為膽寧片、雙虎清肝顆粒和肝達(dá)片。

表1 2008－2010年我院治療肝炎的口服輔助藥和抗病毒藥用藥總金額、DDDs值及其排序Tab 1 Consumption sum，DDDs and their order of oral adjunctive drugs for hepatitis and antiviral drugs in our hospital from 2008 to 2010

2.2 2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥DDC排序

2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥DDC排序，見表2。表2數(shù)據(jù)顯示，3年中DDC排序前3位的藥物依次是熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗)、恩替卡韋片(博路定)、雙虎清肝顆粒。以2008年排序?yàn)閰⒄?，平均降幅排序?位的藥物依次是膽寧片、聯(lián)苯雙酯片、利巴韋林分散片。

2.3 2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥排序比

2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥排序比，見表 3。由表3數(shù)據(jù)可知，2008—2010年總金額排序/DDDs排序值接近1.0(0.8～1.2)的品種為拉米夫定片(賀普丁)、利巴韋林分散片、膽寧片，正偏離最多的品種為聯(lián)苯雙酯片，負(fù)偏離最多的品種為熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗)。

3 討論

3.1 肝炎的危害和藥物治療現(xiàn)狀

肝炎是一種常見傳染病，嚴(yán)重危害人類健康。全球每年有超過50萬人死于原發(fā)性肝癌，而其中多達(dá)80%的原發(fā)性肝癌是由慢性肝炎引起的[5]。慢性肝炎是指由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超過半年，而轉(zhuǎn)為慢性的肝炎。全球有20億人感染乙型肝炎病毒(HBV)，36億人為HBV攜帶者，我國有1.26億，其中1% ～4%將發(fā)展為肝硬化。目前抗病毒藥并不完善，干擾素治療，不良反應(yīng)多，療效有限;核苷類藥物只是抑制病毒復(fù)制，不能清除病毒，故停藥后的高反復(fù)率、用藥后病毒的變異問題、需要無限期用藥等情況均不如人意，這就從根本上影響了抗病毒藥的推廣和使用。慢性乙肝患者抗病毒治療療效還受到病情、時機(jī)、年齡、傳播方式、自身免疫應(yīng)激狀態(tài)、合并病等多方面影響，很多患者在做了性價比、風(fēng)險

比后仍然愿意接受傳統(tǒng)的抗炎保肝治療。此外，長期大額的醫(yī)療費(fèi)用限制了推廣治療，這就形成目前選擇治療方案時放棄高標(biāo)準(zhǔn)而取中庸。隨著新藥的開發(fā)，這些問題會逐步得到解決。

表2 2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥DDC值及其排序Tab 2 DDC and its order of oral adjunctive drugs for hepatitis and antiviral drugs in our hospital from 2008 to 2010

表3 2008—2010年我院治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥年度總金額排序、總金額排序/DDDs排序值Tab 3 Order of consumption sum of oral adjunctive drugs for hepatitis and antiviral drugs and the ratio of consumption sum to DDDs order in our hospital from 2008 to 2010

3.2 保肝降酶藥在我院感染科臨床治療中的地位

我院感染科使用的保肝降酶藥基本可以歸為兩類:(1)中成藥如當(dāng)飛利肝寧膠囊、雙虎清肝顆粒、垂盆草顆粒、肝達(dá)片、強(qiáng)肝膠囊等。(2)化學(xué)藥如甘草酸二銨膠囊(正大天晴)、復(fù)方甘草酸苷片(帥能)、雙環(huán)醇片(百賽諾)、多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù))等。2008—2010年期間，保肝降酶藥的年度總金額排序和DDDs排序都有不同程度的下降，表面上看來，似乎傳統(tǒng)的保肝降酶藥已經(jīng)失去了臨床優(yōu)勢和大眾市場。其實(shí)不然，首先，可以看到的是3年中新增藥物品種不多，但新增的品種均為保肝降酶藥;其次，抗肝炎治療方案可能已經(jīng)摒棄了中庸的保守治療，而向聯(lián)合用藥的方向發(fā)展。臨床研究表明[6]，多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合雙環(huán)醇能生理性修復(fù)已破壞的肝細(xì)胞膜，減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化，從多方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害，能更好地改善非酒精性脂肪性肝炎的肝臟損害，促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎的恢復(fù)，而且又無毒性。強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合拉米夫定治療，前者具有較明確的抗肝纖維化和抑制肝臟炎癥作用，合用拉米夫定后，抑制炎癥作用更強(qiáng)，可能與拉米夫定抗病毒的效果有關(guān)[7]。諸多資料顯示，聯(lián)合用藥不僅能降低單個品種的用藥費(fèi)用和使用頻率，無論療效和價格方面都能夠起到優(yōu)勢互補(bǔ)效果。

3.3 我院抗病毒藥使用情況分析

從表1DDDs排序數(shù)據(jù)可知，我院感染科用藥以抗病毒藥為主，連續(xù)3年排序第1位的拉米夫定片是被批準(zhǔn)的第一個治療慢性乙型肝炎的抗病毒口服藥，該藥上市10年，國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg可明顯抑制乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV DNA)水平，乙肝e抗原(HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高[8]。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。還可降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生率，在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[9]。值得一提的是，該藥對治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。該藥在我院使用連續(xù)3年的總金額排序/DDDs排序值均接近1，說明同步性良好。這也能反映該藥的療效顯著，是病患能夠堅(jiān)持長期服用的理由之一。拉米夫定的日均費(fèi)用排序3年來一直居于第6位，說明該藥的價格處于大部分病患尚能承受的范圍且日趨穩(wěn)定。但近年來因發(fā)現(xiàn)一些問題，其應(yīng)用也受到限制，比如停藥后的肝炎反彈甚至加重、療程的遙遙無期、病毒變異、遠(yuǎn)期療效尚無定論等，其中HBV耐藥突變已成為令臨床醫(yī)師感到最棘手的問題。研究[10]表明，拉米夫定治療4年以上，約70%患者出現(xiàn)了由基因突變所產(chǎn)生的拉米夫定耐藥株，患者體內(nèi)“野生”的乙肝病毒在拉米夫定攻擊的DNA聚合酶YMDD基因位點(diǎn)上出現(xiàn)了一些小小的變異，這種變異使病毒獲得了抵抗拉米夫定的能力，發(fā)生耐藥。表1知DDDs排序連續(xù)兩年位居第2位的是恩替卡韋片，我院感染科使用恩替卡韋片(博路定)的數(shù)量和頻次都明顯升高，說明臨床上開始重視對患者耐藥的積極應(yīng)對。恩替卡韋片(博路定)是目前抗HBV藥物中作用較強(qiáng)的核苷類似物藥物，是一種鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韋(ETV．TP)。細(xì)胞內(nèi)代謝研究表明，與其他抗病毒藥相比，恩替卡韋的磷酸化過程非常有效，且具有變異率低的特點(diǎn)，在后續(xù)治療中更具優(yōu)勢，且對YMDD變異株仍有效。

綜上所述，我院感染科在2008—2010年使用治療肝炎口服輔助藥和抗病毒藥的金額雖然逐年增加，但總體能夠以安全、高效、價廉為原則，基本實(shí)現(xiàn)用藥的合理性?？共《绢愃幬镆殉蔀橹委煾窝卓诜o助藥和抗病毒藥中占比重較大的主導(dǎo)品種，聯(lián)合用藥優(yōu)勢日趨明顯。

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