抗抑郁藥單藥或聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥對照研究療效與安全性的Meta分析

王艷濤，楊榮梅，江小英

(杭州市第七人民醫(yī)院藥劑科，310013)

奧氮平作為新型非典型抗精神病藥物，主要用于治療精神分裂癥中、重度躁狂發(fā)作。近年來奧氮平被逐漸應用于抑郁癥的輔助治療或作為增效劑使用［1］，奧氮平單獨或聯(lián)合抗抑郁藥氟西汀用于雙相抑郁患者的研究［2］和治療難治性抑郁癥［3］。國外對奧氮平與氟西汀聯(lián)合應用于難治性重性抑郁癥患者［4］和奧氮平與安慰藥對雙向抑郁癥患者對照研究［5］已有Meta分析的文章發(fā)表。筆者在本研究對國內(nèi)奧氮平聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁癥對照研究療效與安全性進行Meta分析，探討其療效與安全性差異，為臨床選擇治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻收錄標準 ①2007～2010年公開發(fā)表的奧氮平聯(lián)合抗抑郁藥(奧氮平組)治療抑郁癥的對照研究;②治療時間＞4周;③研究藥物使用方法、時間描述準確，且論文中有治療效果與不良反應的描述;④對照比較的方式是奧氮平組與同一抗抑郁藥(對照組)比較。

1.2 納入標準 ①奧氮平組與對照組的臨床隨機對照試驗。②研究對象的入組標準均符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-3)抑郁癥診斷標準的門診或住院患者，但不限制亞型(難治性抑郁癥、老年期抑郁癥等;其中將抑郁癥狀反復發(fā)作，2 a內(nèi)發(fā)作＞3次;經(jīng)兩種抗抑郁藥足量足療程治療無效的患者定義為難治性抑郁患者)。③語言限于中文，即國內(nèi)文獻。④文獻的相關資料齊全，包括癥狀評定、療效判斷及不良反應等。⑤奧氮平組與對照組患者的一般資料、病程及疾病嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義。⑥Jadad量表評估文獻為高質(zhì)量研究［6］。

1.3 排除標準 ①抑郁癥起源于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即使癥狀學符合通用診斷標準;②動物實驗研究;③中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓病變、嚴重糖尿病;④不符合本設計要求的奧氮平治療抑郁癥的對照研究。z⑤兒童抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥等;⑥有藥廠或企業(yè)贊助的。

1.4 文獻檢索方法 ①策略:在萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊數(shù)據(jù)庫進行檢索，同時聯(lián)合手工對國內(nèi)的專業(yè)雜志，包括《中華精神科雜志》《中國神經(jīng)精神疾病雜志》《上海精神醫(yī)學》《臨床精神醫(yī)學雜志》《中國心理衛(wèi)生雜志》《中國臨床心理學雜志》《神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生》《臨床心身疾病雜志》《中國行為醫(yī)學科學雜志》《精神醫(yī)學雜志》等進行檢索。②關鍵詞:抑郁癥、奧氮平。再進行人工篩選，并復習檢出的文獻，找出其相關研究，防止漏檢。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Reviews Manager 4.2軟件分析數(shù)據(jù)。Meta分析方法包括:①異質(zhì)性檢驗，應用卡方檢驗，若P＞0.05，則表明各研究間同質(zhì)，支持固定效應模型分析;若P＜0.05，則表明各研究間異質(zhì)，支持隨機效應模型分析。②求效應大小，對于隨機效應模型計算加權平均數(shù)(weighted mean，WMD);對于固定效應模型計算合并效應相對危險度(relative risk，RR)。③分析兩類藥物治療效應的綜合檢驗、RR值以及95%CI可信區(qū)間。

1.6 痊愈率與有效率標準 以HAMD減分率評定療效，減分率≥75%為痊愈，50% ～顯著進步，25% ～為進步，＜25%為無效。以痊愈和顯著進步計算有效例數(shù)。

1.7 文獻質(zhì)量控制 在Meta分析中，文章檢索、文章審讀由一名中級職稱的精神科醫(yī)師和一名中級職稱的藥劑師負責，所有資料由2人分析提取。若有疑問、爭議或不能確定處與原作者聯(lián)系，并由2人協(xié)商或請1名有相關經(jīng)驗的精神科教授裁定。2名評價員以互盲的形式采用Jadad量表獨立對文獻進行評估，Jadad量表評分1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.8 研究資料 共27項奧氮平聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁癥文獻，其中有13項研究資料符合納入標準，對照藥物包括抗抑郁藥:氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛和西酞普蘭等，13項研究均采用隨機原則對患者進行分組，但文中沒有報道盲法和藥廠贊助;有2項為伴有軀體癥狀的抑郁癥，2項為老年期抑郁癥，3項為難治性抑郁癥;奧氮平的劑量 1.25～20 mg·d-1，治療時間6～12周，研究對象均為抑郁癥及其亞型;13項文獻均有不良反應的報道，其中明確報道不良反應種類與數(shù)量的有9篇，見表1。

2 結果

2.1 有效率及痊愈率比較 有13項研究納入本研究。奧氮平聯(lián)合抗抑郁藥組(奧氮平組)總例數(shù)440例，單一抗抑郁藥組(對照組)總例數(shù)434例。奧氮平組總有效358例，對照組總有效280例，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.29，95%CI=1.18 ～1.39，Z=6.00，P＜0.01)。奧氮平組總痊愈201例，對照組總痊愈137例，兩組痊愈率比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.45，95%CI=1.23 ～1.70，Z=4.41，P＜0.01)。

2.2 不良反應比較 13篇入選文獻中，報道的不良反應總計21類，發(fā)生率高，有臨床意義的不良反應有6類，見表2。奧氮平組嗜睡、體質(zhì)量增加的發(fā)生率高于對照組(P＜0.01)，頭暈、惡心、便秘、乏力等不良反應的發(fā)生率，奧氮平組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

3 討論

目前有研究認為抑郁癥病因在于中樞去甲腎上腺素、5-羥色胺(hydroxytryptamine，5-HT)及其受體功能低下，也有研究認為抑郁癥患者存在中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能失調(diào)，多巴胺受體功能低下。奧氮平作為新型抗精神病藥物，對中腦邊緣系統(tǒng)具有選擇作用，特別是對該區(qū)域的多巴胺(D1或D4)受體有作用，同時引起前額葉皮層的多巴胺、去甲腎上腺素的釋放，以及和(或)5-HT2A與5-HT2c的拮抗，故具有一定的抗抑郁作用［20］。

表1 13篇文獻一般情況［7-19］ 例

表2 奧氮平組與對照組主要不良反應比較

筆者通過對國內(nèi)13項對照研究的文獻進行Meta分析，結果提示:奧氮平組與對照組的有效率與痊愈率比較有統(tǒng)計學意義，奧氮平組優(yōu)于對照組，本研究結果與文獻［4，21］結果相符。

奧氮平具有良好的耐受性，其常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、惡心、體質(zhì)量增加、便秘、乏力等。結果提示:奧氮平組與對照組的不良反應的差異，其中頭暈、惡心、便秘、乏力等差異無統(tǒng)計學意義;嗜睡與體質(zhì)量增加差異有統(tǒng)計學意義，奧氮平組高于對照組。

本研究收集的文獻只是奧氮平聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁癥短期研究的文獻，選擇的文獻主要是來自萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊數(shù)據(jù)庫，沒有包括藥廠贊助及未公開發(fā)表的文獻;對照藥物也僅包括氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、西酞普蘭等幾個藥品，納入研究的文獻及樣本較少且沒有做到完全的隨機、雙盲;同時由于樣本中包含有抑郁癥、難治性抑郁癥、老年期抑郁癥等的相關研究，考慮難治性抑郁癥、老年期抑郁癥樣本數(shù)量較少，沒有對其進行亞組分析，這與文獻［4-5］還是有所不同;另外，本次納入的文獻有2篇老年期抑郁癥，對于其安全及倫理問題本文也沒有進行討論。因此，本研究結果可能存在文獻檢索漏檢、選擇偏倚和方法學缺陷，筆者未能針對上述問題進行探討，還有望以后進一步研究。

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