6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

宋 萍，趙靜國(guó)，李桂杰

(武漢工業(yè)學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430023)

5-羥基吲哚-3-羧酸酯類(lèi)化合物具有潛在的抗流感病毒和抗呼吸道病毒活性，其中以前蘇聯(lián)化學(xué)藥物研究所研制、1993年上市的鹽酸阿比朵爾活性最為顯著[1～3]。鹽酸阿比朵爾適用于多種流感及呼吸道感染疾病，其藥物作用機(jī)制是通過(guò)活化2，5-寡腺苷酸合成酶，特異性地阻止流感病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、粘附和融合，從而阻斷流感病毒的復(fù)制，并能進(jìn)入細(xì)胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成；另一方面，它具有免疫調(diào)節(jié)、干擾誘導(dǎo)和抗氧化的性質(zhì)，通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，并刺激體液反應(yīng)和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，引起細(xì)胞免疫和體液免疫[4，5]。鹽酸阿比朵爾的結(jié)構(gòu)式如下：

作者以3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯(化合物Ⅰ)為起始原料，根據(jù)阿比朵爾的結(jié)構(gòu)參照文獻(xiàn)[6～10]，設(shè)計(jì)合成了尚未見(jiàn)報(bào)道的新化合物6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。合成線(xiàn)路見(jiàn)圖1。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

對(duì)苯醌(≥97%)，工業(yè)級(jí)；氯化鋅、乙酰氯、丙酮、二氯乙烷、NBS、過(guò)氧化苯甲酰，分析純；3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯以甲胺和乙酰乙酸乙酯為原料，參照文獻(xiàn)[6]制得。

Mercury Plus-400型核磁共振氫譜儀，美國(guó)Varian公司；Trace MS2000型氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國(guó) Finnigan公司。

圖1 目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線(xiàn)

1.2 合成

1.2.1 1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅱ)的合成

將48.8 g對(duì)苯醌加至500 mL 1，2-二氯乙烷中，加入5 g ZnCl2，冰浴攪拌下緩慢滴加100 mL含60 g化合物Ⅰ的1，2-二氯乙烷溶液，冰浴反應(yīng)3 h后再室溫反應(yīng)21 h，抽濾，濾餅用50%丙酮洗滌，在250 mL 30%丙酮中回流2 h，冷卻，抽濾，水洗濾餅，得到灰白色固體，即化合物Ⅱ 67.5 g。

1.2.2 1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅲ)的合成

將23.3 g化合物Ⅱ加至100 mL丙酮中，加入21.6 mL三乙胺，室溫?cái)嚢柘戮徛渭?7.1 mL乙酰氯，反應(yīng)0.5 h，攪拌下將反應(yīng)液倒入500 mL冰水中，10 min后抽濾，濾餅水洗至中性，干燥后用甲醇重結(jié)晶，得白色固體，即化合物Ⅲ24.2 g。

1.2.3 6-硝基-5-乙酰氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅳ)的合成

控制冰浴溫度在0 ℃，將8.28 g化合物Ⅲ加至30 mL乙酸酐中，攪拌下緩緩滴加3 mL 65%濃硝酸、6 mL乙酸酐和6 mL冰乙酸的混酸，反應(yīng)4 h，將反應(yīng)液倒入200 mL冰水中，抽濾，濾餅用石油醚-乙酸乙酯(3∶2)柱層析，得黃色固體，即化合物Ⅳ5 g。

1.2.4 6-硝基-5-乙酰氧基-1-甲基-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅴ)的合成

將4.8 g化合物Ⅳ、3.2 g NBS、催化劑過(guò)氧化苯甲酰加入75 mL 1，2-二氯乙烷中，加熱回流反應(yīng)8 h，冷卻，抽濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥，得淡黃色固體，即化合物Ⅴ 5.1 g。

1.2.5 6-硝基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅵ)的合成

將1.39 g氫氧化鉀溶于187 mL甲醇中，加入1.24 g苯硫酚，攪拌10 min，加入4.5 g化合物Ⅴ，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)7 h，將反應(yīng)液倒入150 mL水中，用稀鹽酸調(diào)pH值至2～3，抽濾，濾餅用大量水洗滌，干燥，得桔黃色固體，即化合物Ⅵ3.9 g。

1.2.6 6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(Ⅶ)的合成

將2.3 mL 33%二甲胺、1.5 mL 37%～40%甲醛加至40 mL四氫呋喃中，攪拌15 min，加入2.32 g化合物Ⅵ，加熱回流17 h，冷卻，抽濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥，粗品用丙酮-水(3∶2)重結(jié)晶，得紅色固體，即化合物Ⅶ2.1 g。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的收率和熔點(diǎn)(表1)

表1 中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的收率和熔點(diǎn)

2.2 質(zhì)譜和1HNMR表征

化合物Ⅱ：MS(m/z)：233.0[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ，ppm：1.44(t，3H，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.66(s，3H，CH3)，4.38(q，2H，CH2)，7.26～7.57(m，3H，Ph)。

化合物Ⅲ：MS(m/z)：275.2[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.44(t，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，3.67(s，3H，CH3)，4.38(q，2H，CH2)，6.95～7.79(m，3H，Ph)。

化合物Ⅳ：MS(m/z)：320.2[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.44(t，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.79(s，3H，CH3)，3.75(s，3H，CH3)，4.39(q，2H，CH2)，7.84(s，1H，Ph)，8.15(s，1H，Ph)。

化合物Ⅴ：MS(m/z)：400.1[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ，ppm：1.48(t，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CH3)，4.45(q，2H，CH2)，5.13(s，2H，CH2)，7.94(s，1H，Ph)，8.27(s，1H，Ph)。

化合物Ⅵ：MS(m/z)：386.2[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.39(t，3H，CH3)，3.62(s，3H，CH3)，4.23(q，2H，CH2)，4.67(s，2H，CH2)，7.23～7.36(m，5H，Ph)，7.73(s，1H，Ph)，8.10(s，1H，Ph)，10.42(s，1H，OH)。

化合物Ⅶ：MS(m/z)：443.5[M+]；1HNMR(CDCl3)，δ,ppm：1.34(t，3H，CH3)，2.39[s，6H，N(CH3)2]，3.54(s，3H，CH3)，4.24(q，2H，CH2)，4.49(q，2H，CH2)，7.27～7.34(m，5H，Ph)，7.96(s，1H，Ph)。

3 結(jié)論

以對(duì)苯醌和3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)Nenitzescu反應(yīng)、乙?；?、硝化、溴代、縮合、Mannich反應(yīng)，得到6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，總收率19.3%。反應(yīng)中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和質(zhì)譜確認(rèn)。

[1] Glushkov R G.Arbidol，antiviral,immunostimulant,interferon inducer[J].Drugs of the Future，1992，17(12)：1079-1081.

[2] Trofimov F A，Tsyshkova N G，Zotova S A，et al.Synthesis of the new antiviral drug arbidol[J].Khim-Farm Zh，1993，27(1)：70-71.

[3] Guskova T，Nikolaeva I.Arbidol——A new antiviral drug[C].Stockholm Sweden：18th International Congress of Chemotherapy,1993.

[4] Leneva I，Hay A.The mechanism of action of arbidol against influenza virus.Selection and characterization of arbidol-resistant mutants[J].Antiviral Research，1998，37(3)：89.

[5] Glushkov R G，Guskova T A，Krylova L Y, et al.Mechanisms of arbidole′s immunomodulating action[J].Vestn Ross Akad Med Nauk，1999，(3)：36-40.

[6] Steck E A，Brundage R P，F(xiàn)letcher L T.Some applications of the Nenitzescu reaction[J].J Org Chem，1959，24(11)：1750-1752.

[7] Bell M R，Oesterlin R，Beyler A L, et al．Isomeric Mannich bases derived from ethyl 5-hydroxy-2-methylindole-3-carboxylate[J]．J Med Chem，1967，10(2)：264-266.

[8] Patrick J B,Saunders E K.Studies on the Nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles[J].Tetrahedron Letters，1979，20(42)：4009-4012.

[9] 王鈍，趙燕芳，席荔梅，等.6-溴-5-羥基吲哚-3-羧酸酯類(lèi)衍生物的合成及其抗病毒活性[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2003，13(14)：200-204.

[10] 聞韌.藥物合成反應(yīng)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：125-127.

[11] 張珂良，宮平.1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯[J].精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品，2007，15(13)：14-16.

[12] 萬(wàn)杰，吳成龍，李梅，等.3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41(1)：14-16.