順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合化療對(duì)腹壁皮瓣的影響

周曉 王偉 戴捷 陳森林 肖騰飛 汪安蘭 李俊軍

整形外科修復(fù)腫瘤患者的術(shù)后缺損或功能再造中常需使用各種皮瓣，而腫瘤患者化療藥物的應(yīng)用對(duì)皮瓣的影響是有待關(guān)注的問(wèn)題之一。既往研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)犬的隱皮瓣是一種較好的研究模型，但由于實(shí)驗(yàn)犬腿部肌肉活動(dòng)頻繁，難以制動(dòng)，致使術(shù)后傷口撕裂現(xiàn)象多發(fā)，不利于術(shù)后觀察[1]。而腹壁皮瓣局部活動(dòng)較少，張力較低，且腹壁皮瓣是腫瘤術(shù)后整形的常用皮瓣。故本實(shí)驗(yàn)以雜種犬為研究對(duì)象，觀察術(shù)前化療藥物直接注射對(duì)腹壁皮瓣存活的影響。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

健康成年雜種雄性犬21只(中南大學(xué)動(dòng)物學(xué)部提供)，體質(zhì)量7.0～14 Kg，隨機(jī)分為3組，即化療組、陰性對(duì)照組和空白對(duì)照組，每組各7只。

1.2 化療藥物及療程

化療組予以順鉑加氟尿嘧啶方案(PF)化療，其中順鉑(DDP，山東齊魯制藥公司，20 mg/支，批號(hào)7060052DB)為50 mg/m2，氟尿嘧啶(5-FU，上海旭東海普制藥公司，0.25 g/支，批號(hào)070503)為150 mg/m2，分別于第1、3、5天經(jīng)隱靜脈給予，每21天為一個(gè)周期，共2個(gè)周期[2-3]。陰性對(duì)照組予以等量的生理鹽水及葡萄糖注射液?？瞻讓?duì)照組不予任何藥物?；熃M及陰性對(duì)照組均于全麻下取犬腹壁靜脈為穿刺點(diǎn)，予以淺靜脈留置針進(jìn)行輸液。

1.3 皮瓣設(shè)計(jì)及手術(shù)方法

皮瓣手術(shù)于注射后第42～49天進(jìn)行。術(shù)前15 min以3%戊巴比妥鈉麻醉(劑量30 mg/Kg)，備皮，實(shí)驗(yàn)犬取仰臥位，6號(hào)兒童用氣管導(dǎo)管行氣管插管后以呼吸機(jī)輔助呼吸，術(shù)中以青霉素160萬(wàn)U靜滴預(yù)防感染，消毒手術(shù)區(qū)皮膚，鋪單。于腹壁血管走行區(qū)域，以靜脈注射部位為中心進(jìn)行皮瓣設(shè)計(jì)(圖1A)，沿設(shè)計(jì)線首先切開(kāi)皮瓣遠(yuǎn)端皮膚、皮下組織，分離腹壁靜脈動(dòng)脈束，將其一并結(jié)扎、切斷，繼續(xù)沿設(shè)計(jì)線切開(kāi)皮膚、皮下組織，結(jié)扎腹壁血管束向皮瓣周圍發(fā)出的分支，建立帶蒂皮瓣(圖1B)，而后將皮瓣原位縫合(圖1C)。

1.4 皮瓣形態(tài)觀察

術(shù)后3 d每天肌肉注射青霉素160萬(wàn)U預(yù)防感染，術(shù)后每天予以絡(luò)合碘消毒腹部傷口，并觀察皮瓣變化。成活皮瓣判斷標(biāo)準(zhǔn)為:術(shù)后1周，外觀正常，有彈性，剪開(kāi)皮膚有明顯滲血；壞死皮瓣判斷標(biāo)準(zhǔn)為:術(shù)后1周，外觀發(fā)黑，干燥，皺縮，無(wú)彈性，剪開(kāi)皮膚無(wú)滲血。皮瓣存活率計(jì)算方法:術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后第30天，用坐標(biāo)貼紙法測(cè)量皮瓣存活面積。用稱量紙的方法精確記錄壞死面積[4]。以皮瓣設(shè)計(jì)面積和壞死面積之差，得出皮瓣成活面積。

1.5 病理學(xué)觀察

于術(shù)后第30天將整個(gè)帶蒂皮瓣取下，取材后迅速置于10%中性甲醛溶液中，由病理科?？漆t(yī)生按常規(guī)操作程序完成病理學(xué)分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活情況

陰性對(duì)照組及空白對(duì)照組各有1只犬于皮瓣術(shù)后第二天死亡，其死亡原因?yàn)樾g(shù)后將麻醉狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)犬直接置于冰冷水泥地面，未能采取保溫措施所致(采取保溫措施后其余所有麻醉犬均存活)；化療組有2犬分別于第1周期化療第4天及第2周期化療第7天死亡，死亡前期均表現(xiàn)為頻繁嘔吐血性物質(zhì)，并有便血，尸檢可見(jiàn)胃內(nèi)大片潰瘍及糜爛，推測(cè)為化療后并發(fā)消化道出血致死。最終空白對(duì)照組6只，陰性對(duì)照組6只，化療組5只，共計(jì)17只實(shí)驗(yàn)犬存活。

2.2 皮瓣存活情況及病理學(xué)觀察

術(shù)后2～5 d內(nèi)，各組皮瓣均有不同程度的腫脹，術(shù)后無(wú)明顯變硬、收縮及色素沉著，個(gè)別皮瓣近邊緣處出現(xiàn)縫線脫落、腫脹、窄條或小片狀壞死區(qū)(圖1D)。術(shù)后30 d，各組皮瓣存活率相近(表1)，部分皮瓣邊緣呈小瘢痕愈合，鏡下顯示各組皮瓣表皮及皮下組織生長(zhǎng)良好(圖2A)。

2.3 血管形態(tài)學(xué)觀察

將帶蒂皮瓣的靜脈縱切剖開(kāi)，各組腹壁下靜脈內(nèi)肉眼均未見(jiàn)有明顯血栓形成，鏡下血管壁連續(xù)，可見(jiàn)少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，未發(fā)現(xiàn)明顯血栓形成。各組實(shí)驗(yàn)犬腹壁下靜脈的伴行動(dòng)脈均未見(jiàn)血栓形成及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2B)。

圖1 腹部皮瓣手術(shù)操作流程及皮瓣術(shù)后存活情況Fig.1Operative procedure and flap survival of abdominal flap

圖2 腹壁皮瓣術(shù)后第30天病理切片觀察(HE染色，100×)Fig.2Pathological observation of abdominal flap 30 days after surgery(HE staining,100×)

表1 各組實(shí)驗(yàn)犬腹部皮瓣存活率比較(±s)Table 1The survival rate of abdominal flap in each group

表1 各組實(shí)驗(yàn)犬腹部皮瓣存活率比較(±s)Table 1The survival rate of abdominal flap in each group

空白對(duì)照組陰性對(duì)照組化療組P值Blank control groupcontrol groupchemotherapy groupP Value術(shù)后當(dāng)天皮瓣面積稱量紙重量(mg)32.27±9.4731.22±9.7632.34±5.600.970 Flap area on the day of surgery(weight of weighing paper,mg)術(shù)后30天皮瓣存活面積稱量紙重量(mg)28.60±6.7428.08±7.4228.79±4.250.981 Survival area on the 30th day after surgery(weight of weighing paper,mg)皮瓣存活率(%)89.94±7.2591.13±6.2889.43±6.440.910 Survival rate(%)

3 討論

針對(duì)頭頸部腫瘤患者，可在術(shù)前先進(jìn)行化療，稱之為術(shù)前化療，又稱為新輔助化療。術(shù)前化療的最基本目的有兩個(gè)，首先是控制腫瘤全身性微小轉(zhuǎn)移灶，以減少全身性轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，提高生存率；其次是控制腫瘤的局部發(fā)展，以降低局部復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，或縮小局部手術(shù)范圍，提高生活質(zhì)量?，F(xiàn)已證明新輔助化療可減少膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌及頭頸部癌的手術(shù)范圍，或?qū)适中g(shù)指征的腫瘤經(jīng)化療后變成可手術(shù)切除的腫瘤。

與普通腫瘤根治術(shù)不同，頭頸部腫瘤患者在接受根治性手術(shù)切除的同時(shí)，往往會(huì)伴隨嚴(yán)重的功能和外觀缺陷，極大地影響了患者的生存質(zhì)量。因此，越來(lái)越多的頭頸部腫瘤患者要求術(shù)后修復(fù)重建。作為頭頸部腫瘤常用的術(shù)前化療方案，順鉑加氟尿嘧啶等藥物行術(shù)前化療皮瓣設(shè)計(jì)、供區(qū)選擇和皮瓣存活有無(wú)影響？化療藥物直接注射部位是否仍然適合作為皮瓣供區(qū)？靜脈直接注射部位的血管較其他部位的血管有何差異？這些都是亟待解決的問(wèn)題。

許多化療藥物均對(duì)血管有一定的影響。目前研究較多的主要是化療藥物刺激局部靜脈導(dǎo)致的靜脈炎的防護(hù)問(wèn)題。臨床普遍認(rèn)為，化療藥物反復(fù)注射可導(dǎo)致靜脈血管內(nèi)膜損傷，增加血管炎及血管閉塞的發(fā)生率[5]。我們的前期研究已證實(shí)，誘導(dǎo)化療后行皮瓣手術(shù)的實(shí)驗(yàn)犬，在術(shù)后第7天行病理檢查時(shí)可見(jiàn)直接注射部位的靜脈血栓形成、血細(xì)胞聚集增多，而其他部位的靜脈均無(wú)明顯改變[1]。本實(shí)驗(yàn)中，各組的靜脈血管并無(wú)明顯形態(tài)學(xué)變化，可能是因?yàn)榧韧芯恐兄饕^察術(shù)后第7天的病理形態(tài)學(xué)變化，而本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)觀察術(shù)后第30天的血管改變，可能在早期階段確實(shí)有較多炎細(xì)胞浸潤(rùn)與血栓形成，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，已經(jīng)形成的血栓消失，血管得以自身修復(fù)，因此無(wú)明顯形態(tài)學(xué)方面的差異。

當(dāng)靜脈直接注射部位作為皮瓣供區(qū)時(shí)，一般認(rèn)為將增加手術(shù)的難度和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率，包括術(shù)中出血量明顯增加、解剖游離血管難度增加、手術(shù)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)、術(shù)后傷口延遲愈合、皮瓣壞死、死亡率增高等[6-8]。但也有研究認(rèn)為，術(shù)前化療并不增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率[9-10]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各組動(dòng)物的腹壁皮瓣均生長(zhǎng)良好，說(shuō)明短期化療對(duì)于皮瓣的存活影響不明顯，可能與皮瓣的存活和動(dòng)脈血供關(guān)系密切，而化療藥物對(duì)于動(dòng)脈的影響較輕有關(guān)。

需要指出的是，由于本實(shí)驗(yàn)?zāi)M術(shù)前的誘導(dǎo)化療，而術(shù)前化療一般只給予1～2周期，因此只能反映短程化療對(duì)血管和皮瓣的影響，多周期化療藥物刺激后是否有不同改變尚不可知。此外，實(shí)驗(yàn)犬需在全麻下方可進(jìn)行化療，而每天麻醉將給實(shí)驗(yàn)犬帶來(lái)較大損害，故本實(shí)驗(yàn)均為隔天麻醉后再給予順鉑加氟尿嘧啶方案化療，該方案以外的其他化療藥物在每天使用的情況下是否能得出同樣結(jié)論，尚待進(jìn)一步研究。

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