霧化吸入高滲鹽水治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎療效和安全性的Meta分析

彭萬(wàn)勝 陳 信 李冬娥 張?jiān)粕?王 磊 劉恩梅

急性毛細(xì)支氣管炎是冬春季嬰幼兒住院最常見的原因之一［1］。毛細(xì)支氣管炎多由呼吸道合胞病毒感染引起［2］，其主要的病理過程包括氣道壁和毛細(xì)支氣管的炎癥，黏液分泌增加，大量上皮細(xì)胞壞死脫落和氣道清除能力的損害［3］。目前，毛細(xì)支氣管炎的標(biāo)準(zhǔn)治療主要是對(duì)癥支持療法，包括維持水、電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)平衡，吸氧和吸痰等［4］，但標(biāo)準(zhǔn)治療不能改善毛細(xì)支氣管炎的進(jìn)展和預(yù)后［5］。近年關(guān)于支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)支氣管炎的循證證據(jù)也并未顯示出明顯療效［6～8］。

高滲鹽水是指濃度≥3%的氯化鈉溶液。成人研究顯示，霧化吸入高滲鹽水可增加健康肺氣道的黏液清除能力［9，10］。2002 年，Sarrell等［11］首次將高滲鹽水應(yīng)用于毛細(xì)支氣管炎患兒治療，顯示其療效較好。2008年發(fā)表的1篇Meta分析(納入4篇RCT文獻(xiàn))［12］對(duì)高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎患兒的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示霧化吸入3%高滲鹽水可顯著降低住院時(shí)間和改善臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分。之后有多篇高滲鹽水治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的RCT文獻(xiàn)發(fā)表，有必要更新Meta分析。為此，本研究檢索相關(guān)RCT文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)及其研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件的文獻(xiàn)被納入:①RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT);②研究對(duì)象為急性毛細(xì)支氣管炎患兒;毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)［12］:年齡＜2歲，第1次急性喘息發(fā)作與病毒感染相關(guān);③治療組予高滲鹽水加或不加支氣管擴(kuò)張劑霧化吸入，對(duì)照組予生理鹽水加或不加支氣管擴(kuò)張劑霧化吸入;④排除反復(fù)喘息發(fā)作、病情嚴(yán)重需行機(jī)械通氣者。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):①住院時(shí)間;②住院率(門診治療后需住院治療的比例)。次要結(jié)局指標(biāo):①再住院率;②臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分和呼吸窘迫評(píng)分;③喘息、咳嗽緩解時(shí)間，肺部濕啰音消失時(shí)間;④胸部X線片評(píng)分;⑤不良事件。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 西文數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed，EMBASE，Cochrane圖書館(2011年 1期)，Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)(CENTRAL);中文數(shù)據(jù)庫(kù):中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2011年4月。此外還手工檢索兒科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編及學(xué)位論文(來(lái)源于安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院圖書館館藏資料)。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞:高滲鹽水和毛細(xì)支氣管炎;英文檢索詞:hypertonic saline solution AND bronchiolitis。

1.3.3 全文獲取途徑 ①檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、館藏期刊和館際互借方式獲取;②直接與作者聯(lián)系索取。

1.4 納入和排除文獻(xiàn)過程 彭萬(wàn)勝和陳信按照檢索策略獨(dú)立完成初步檢索，閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)，獲取全文閱讀，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。交叉核對(duì)結(jié)果，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)通過討論決定。

1.5 資料提取 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法編制資料提取表，由彭萬(wàn)勝和陳信獨(dú)立提取資料，交叉核對(duì)，有分歧時(shí)討論解決。提取的資料包括:①文獻(xiàn)的基本特征:文題、年份、出處、研究者姓名和聯(lián)系方式等;②納入文獻(xiàn)研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.1推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚［13］。由彭萬(wàn)勝和陳信獨(dú)立進(jìn)行，意見不一致時(shí)討論決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.1.1軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用OR及其95%CI表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，依據(jù)臨床異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，P≤0.1時(shí)，研究間存在顯著異質(zhì)性;采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≤25%時(shí)，研究結(jié)果間存在低度異質(zhì)性，I2～50%時(shí)，存在中度異質(zhì)性;I2＞50%時(shí)，存在高度異質(zhì)性。當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型描述，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。對(duì)無(wú)法進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)采用描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)94篇，中文文獻(xiàn)20篇，外文文獻(xiàn) 74 篇，最終 10 篇文獻(xiàn)［11，14～22］進(jìn)入 Meta 分析，均為英文文獻(xiàn) (圖1)。一般情況見表1。

文獻(xiàn)［11］納入門診患兒，4 篇文獻(xiàn)［14～16，18］納入急診患兒，5 篇文獻(xiàn)［17，19～22］納入住院患兒?；純耗挲g 10 d 至 2歲。3 篇文獻(xiàn)［14，17，18］為多中心研究，分別為加拿大和阿聯(lián)酋、加拿大和美國(guó)、美國(guó)和卡塔爾;2篇文獻(xiàn)［19，20］實(shí)施地在中國(guó);3 篇文獻(xiàn)［11，21，22］為以色列同一個(gè)研究組完成;2 篇文獻(xiàn)實(shí)施地分別在土耳其［15］和加拿大［16］。

10 篇文獻(xiàn)［11，14～22］干預(yù)組采用 3% 高滲鹽水，其中文獻(xiàn)［14］同時(shí)使用了 5%高滲鹽水。7 篇文獻(xiàn)［15，17～22］采用的高滲鹽水體積為 4 mL，余 3 篇文獻(xiàn)分別為 5［11］、2.5［14］和 2 mL［16］。8篇文獻(xiàn)使用支氣管擴(kuò)張劑，其中文獻(xiàn)［14，15，21，22］使用腎上腺素1.5 mg，文獻(xiàn)［18，19］使用沙丁胺醇2.5 mg，文獻(xiàn)［11］使用特布他林5 mg，文獻(xiàn)［16］使用消旋腎上腺素22.5 mg，2篇文獻(xiàn)［17，20］未加用其他藥物。

7 篇文獻(xiàn)［11，14～18，21］采用氧氣驅(qū)動(dòng)射流霧化器，文獻(xiàn)［19，20］采用空氣壓縮射流霧化器，文獻(xiàn)［22］采用超聲霧化器。4 篇文獻(xiàn)［11，19，21，22］霧化吸入間隔時(shí)間為 8 h，直至出院;文獻(xiàn)［17，20］為每2 h給1次共給予3劑藥物，然后為每4 h給1次給予5劑藥物，之后6 h給1次藥物直至出院;文獻(xiàn)［14］霧化吸入間隔時(shí)間為4 h;文獻(xiàn)［15，16，18］為急診患兒緊急應(yīng)用2～3劑藥物。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 納入10篇RCT文獻(xiàn)的一般情況Tab1 Characteristics of included 10 RCTs

2.2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 10篇文獻(xiàn)［11，14～22］均具體描述隨機(jī)化方法，9 篇文獻(xiàn)［11，14～18，20～22］實(shí)施分配隱藏，對(duì)受試者和執(zhí)行者實(shí)施盲法。9 篇文獻(xiàn)［11，14～19，21，22］報(bào)道了病例失訪情況或無(wú)病例失訪。10 篇文獻(xiàn)［11，14～22］均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來(lái)源不清楚。8 篇文獻(xiàn)［11，14～18，21，22］存在低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2 篇文獻(xiàn)［19，20］存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1.1 住院時(shí)間 5 篇文獻(xiàn)［17，19～22］報(bào)道了兩組的住院時(shí)間，高滲鹽水組和對(duì)照組分別納入202和192例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.5，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示，MD=－1.33(95%CI:－1.63～－1.03，P＜0.00001)(圖2)，提示高滲鹽水組住院時(shí)間顯著少于對(duì)照組。

2.3.1.2 住院率 3 篇文獻(xiàn)［11，15，16］描述了兩組住院率，高滲鹽水組和對(duì)照組分別納入132和130例。研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水組與對(duì)照組住院率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.51，95%CI:0.20～1.30，P=0.16(圖3)。

圖2 高滲鹽水組與對(duì)照組住院時(shí)間比較的Meta分析Fig 2 Meta analysis of the length of hospital stay between hypertonic saline group and control group

圖3 高滲鹽水組與對(duì)照組住院率比較的Meta分析Fig 3 Meta analysis of rate of hospitalization between hypertonic saline group and control group

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)(表2)

2.3.2.1 再住院率和胸部 X線片評(píng)分 報(bào)道再住院率［14～16，18］和治療后 3 d 胸部 X 線片評(píng)分［11，21］的文獻(xiàn)間具同質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，兩組再住院率(OR=0.85，95%CI:0.50～1.45)和治療后3 d胸部X線片評(píng)分(MD=－0.08，95%CI:－0.90～0.75)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2.2 臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分和呼吸窘迫評(píng)分 7篇文獻(xiàn)［11，14，15，19～22］采用相同的臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分方法［23］，其中 6 篇文獻(xiàn)［11，14，19～22］報(bào)道了治療后 3 d 的臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分，文獻(xiàn)［15］記錄治療后2 h內(nèi)4個(gè)時(shí)點(diǎn)的臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分。文獻(xiàn)［16，18］采用呼吸窘迫評(píng)分［24］，報(bào)道了治療2 h內(nèi)呼吸窘迫評(píng)分。

治療后臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分:異質(zhì)性檢驗(yàn)均P＜0.1，研究間均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水組較對(duì)照組均可顯著降低治療后1～3 d臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分。進(jìn)一步按患兒來(lái)源不同行亞組分析異質(zhì)性來(lái)源(表2)。

文獻(xiàn)［11］納入門診患兒，Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水組較對(duì)照組可顯著降低治療后1～3 d的臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分。文獻(xiàn)［19～22］納入住院患兒，研究間均存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水組較對(duì)照組均可顯著降低治療后1～3 d臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分。文獻(xiàn)［14］納入急診患兒，Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水組治療后第1天臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分與對(duì)照組無(wú)顯著差異;治療后第2天臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分3%高滲鹽水組與對(duì)照組無(wú)顯著差異，5%高滲鹽水組顯著低于對(duì)照組。進(jìn)一步依據(jù)各文獻(xiàn)霧化液的容積、臨床病情、同時(shí)使用的其他藥物、霧化吸入的頻率和霧化裝置進(jìn)行亞組分析，仍無(wú)法消除異質(zhì)性。文獻(xiàn)［15］納入急診患兒，結(jié)果顯示高滲鹽水組治療后2 h內(nèi)臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后2 h呼吸窘迫評(píng)分:文獻(xiàn)［16，18］納入急診患兒，文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，結(jié)果顯示高滲鹽水組呼吸窘迫評(píng)分與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2.3 喘息、咳嗽緩解時(shí)間和肺部濕啰音消失時(shí)間 報(bào)道上述指標(biāo)的文獻(xiàn)［19，20］間具異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水組喘息緩解時(shí)間(MD=－1.16 d，95%CI:－1.43～ －0.89 d)、咳嗽緩解時(shí)間(MD= －1.12 d，95%CI:－1.34～－0.89 d)和肺部濕啰音消失時(shí)間(MD=－1.30 d，95%CI:－2.29～ －0.32 d)顯著低于對(duì)照組。

2.3.3 不良事件發(fā)生情況 10篇文獻(xiàn)均未報(bào)道急性支氣管痙攣、氧飽和度降低和心率明顯改變等嚴(yán)重不良事件。文獻(xiàn)［16］報(bào)道高滲鹽水組3例嘔吐，腹瀉1例;文獻(xiàn)［20］報(bào)道高滲鹽水組和對(duì)照組各有3和2例出現(xiàn)聲音嘶啞。

表2 高滲鹽水組與對(duì)照組次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析Tab2 Meta-analysis of secondary outcomes between hypertonic saline group and control group

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度 本Meta分析納入10篇RCT文獻(xiàn)，均描述了具體隨機(jī)化方法，采用分配隱藏和雙盲法分別有9篇，9篇文獻(xiàn)對(duì)失訪情況進(jìn)行了說(shuō)明或無(wú)失訪，文獻(xiàn)的失訪比例均＜20%。納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量和論證強(qiáng)度較高。

3.2 納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性 本研究納入的文獻(xiàn)間存在一定的臨床異質(zhì)性，如合用其他藥物、使用霧化吸入裝置、高滲鹽水的濃度、霧化液體積均存在差異，且部分次要結(jié)局指標(biāo)如臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分和肺部濕啰音消失時(shí)間的Meta分析結(jié)果存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步對(duì)研究對(duì)象來(lái)源、霧化液體積、合用其他藥物、霧化吸入頻率和霧化裝置進(jìn)行亞組分析，但不能完全消除文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，因此部分結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。

3.3 臨床療效和安全性評(píng)價(jià) 本Meta分析結(jié)果顯示，高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎可顯著縮短患兒住院時(shí)間，與2008年發(fā)表的Meta分析結(jié)果一致［12］。目前對(duì)于嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎嚴(yán)重程度評(píng)估，臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分［23］和呼吸窘迫評(píng)分［24］較常用。呼吸窘迫評(píng)分以三凹征和胸部聽診評(píng)估結(jié)果，得分越高病情越重;臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分評(píng)估呼吸頻率、呼吸困難、三凹征和一般情況，總分0～12分，評(píng)分越高提示病情越重。本Meta分析7篇文獻(xiàn)采用臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分，結(jié)果顯示治療后1～3 d高滲鹽水組臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分顯著降低，且治療時(shí)間越長(zhǎng)分值降低越多，但研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，按研究對(duì)象來(lái)源行亞組分析。結(jié)果顯示，門診和住院患兒臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分顯著降低，但門診患兒僅納入1篇文獻(xiàn)，住院患兒的文獻(xiàn)間仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。急診患兒臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分變化不顯著，考慮與給藥次數(shù)較少和觀察時(shí)間較短有關(guān)。

其他的次要結(jié)局指標(biāo)，如喘息、咳嗽緩解時(shí)間和肺部濕啰音消失時(shí)間，均顯示高滲鹽水組優(yōu)于對(duì)照組，但研究間亦有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。

本Meta分析8篇文獻(xiàn)使用高滲鹽水聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑，僅2篇文獻(xiàn)單用高滲鹽水，目前尚不能得出單獨(dú)應(yīng)用高滲鹽水的確切療效。但已有的Meta分析［6～8］顯示，單獨(dú)應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑(如腎上腺素、特布他林和沙丁胺醇等)治療毛細(xì)支氣管炎均未見明顯療效。而目前尚無(wú)關(guān)于高滲鹽水和支氣管擴(kuò)張劑治療毛細(xì)支氣管炎療效比較的RCT研究;僅有1篇文獻(xiàn)［25］比較了高滲鹽水和氨溴索的療效，結(jié)果顯示高滲鹽水療效優(yōu)于氨溴索。

霧化吸入高滲鹽水的不良反應(yīng)主要是急性支氣管痙攣。從10篇RCT文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)來(lái)看，未觀察到急性支氣管痙攣的發(fā)生，但其中8/10篇文獻(xiàn)合用了支氣管擴(kuò)張劑，因此對(duì)于單用高滲鹽水導(dǎo)致急性支氣管痙攣的發(fā)生情況尚不明確。但也提示，合用支氣管擴(kuò)張劑可能會(huì)降低支氣管痙攣的發(fā)生。

3.4 本研究的不足之處和局限性:①門診和急診患兒納入文獻(xiàn)較少，且樣本量不大，明確結(jié)論仍需進(jìn)一步研究;②僅1篇文獻(xiàn)［20］納入重癥毛細(xì)支氣管炎患兒，對(duì)于重癥患兒的療效尚不確切;③大部分文獻(xiàn)同時(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑，未能評(píng)價(jià)單用高滲鹽水的療效;④各納入文獻(xiàn)使用的霧化裝置、支氣管擴(kuò)張劑、霧化液體積和霧化頻率不一致，研究間存在明顯的異質(zhì)性。

4 結(jié)論

目前證據(jù)顯示，高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎可顯著縮短住院時(shí)間，并能降低臨床病情嚴(yán)重度評(píng)分，縮短喘息、咳嗽緩解時(shí)間和肺部濕啰音消失時(shí)間，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，鑒于研究間存在顯著的臨床異質(zhì)性，因此今后還需進(jìn)一步細(xì)化研究霧化頻率、霧化裝置、霧化液體積和高滲鹽水濃度等的影響，以期為臨床提供更佳的證據(jù)。

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