廣泛性焦慮癥的治療進(jìn)展

汪春運(yùn)

當(dāng)評(píng)價(jià)廣泛性焦慮癥GAD 療效時(shí)，臨床療效總評(píng)量表(CGI)的療效總評(píng)≤2分(有非常多或許多改善)或漢密爾頓焦慮量表(HAMA)分值下降50%定義為有效;HAMA分值≤7分(無或很少焦慮)定義為緩解;不符合GAD 診斷標(biāo)準(zhǔn)(癥狀消退)，各方面生活均回到病前功能，定義為恢復(fù)［1］。

1 普通GAD的治療

1.1 抗抑郁藥

1.1.1 三環(huán)抗抑郁藥 隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，丙咪嗪治療GAD的療效優(yōu)于安慰劑，像苯二氮艸卓類藥物(BZDs)一樣有效，其中對(duì)反芻性擔(dān)心特別有效［1］。但三環(huán)抗抑郁藥不良反應(yīng)大，目前已不廣泛使用［2］。

1.1.2 文拉法辛 是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)治療GAD的第一種抗抑郁藥。文拉法辛緩釋劑治療GAD 病人的有效率比安慰劑高(67%:44%)，緩解率也高(63%:9%)［1］。

1.1.3 度洛西汀 度洛西汀和文拉法辛都是5－羥色胺(5－HT)和去甲腎上腺素(NE)雙回收抑制劑，但度洛西汀的5－HT 回收抑制=NE 回收抑制，而文拉法辛的5－HT 回收抑制＞NE 回收抑制。美國(guó)食品藥品管理局于2007年批準(zhǔn)度洛西汀治療GAD。3項(xiàng)研究用度洛西汀靈活劑量(60～120mg/d)治療GAD10 周，其中2項(xiàng)研究與安慰劑和文拉法辛比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度洛西汀和文拉法辛比安慰劑顯著改善HAMA 總分和Sheehan 殘疾量表評(píng)分。度洛西汀的療效在第1 周時(shí)就與安慰劑分離，而文拉法辛的療效則到第2 周才與安慰劑分離［3］。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。

1.1.4 帕羅西汀 美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)帕羅西汀治療GAD。帕羅西汀治療GAD的有效率比安慰劑高(62%～68%:46%～47%)，緩 解 率 也 高(30%～60%:20%～22%)［1］。

1.1.5 舍曲林 帕羅西汀治療GAD的療效較為明確。一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)表明，舍曲林治療GAD的療效與帕羅西汀無顯著差異，提示舍曲林治療GAD 也有效［1］。

1.1.6 艾司西酞普蘭 美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)艾司西酞普蘭治療焦慮癥［2］。幾項(xiàng)研究表明，艾司西酞普蘭治療GAD的有效率比安慰劑高(43%～48%:33%)，但另一項(xiàng)研究認(rèn)為兩藥等效［1］。

1.2 BZDs

1.2.1 性能 已證明，阿普唑侖、嗅安定、氯羥安定和安定治療GAD 有效，效量類似認(rèn)知行為治療(CBT)，1 周顯效，主要是減輕軀體癥狀而不是反芻性擔(dān)心，但到治療4～6 周時(shí)，BZDs的效應(yīng)與安慰劑無顯著差異。盡管氯硝西泮治療GAD的隨機(jī)對(duì)照研究尚不可用，但臨床上已被廣泛使用［1］。

1.2.2 濫用 一項(xiàng)研究檢查了2440例醫(yī)療補(bǔ)助方案病人，這些病人因各種原因服BZDs 至少2年，安定等效劑量?jī)H為10mg/d，逐漸增至高劑量率僅為1.6%［2］。故BZDs 濫用的危險(xiǎn)性可能被夸大。盡管酒精和其他物質(zhì)濫用者易感BZDs濫用，但無酒精或其他物質(zhì)濫用者則不易感BZDs 濫用。

1.3 丁螺環(huán)酮

幾個(gè)研究證明，丁螺環(huán)酮對(duì)GAD 有益，但效果不大一致，不像期望的效果那樣強(qiáng)。不如文拉法辛緩釋劑或羥嗪有效，既往用過BZDs的病人再服丁螺環(huán)酮，效果較差［1］。目前，丁螺環(huán)酮很少單用于GAD，僅作為驚恐障礙、GAD 或社交恐怖癥和共患抑郁癥的強(qiáng)化治療，并用于抗抑郁藥引起的性功能障礙［2］。

1.3.1 比安定 4 周雙盲試驗(yàn)顯示，安定和丁螺環(huán)酮治療GAD 比安慰劑顯著有效(P＜0.001)，在治療4 周末，HAMA總分平均下降安定組為11.5分，丁螺環(huán)酮組為9.7分，安慰劑組為3.7分，安定對(duì)軀體癥狀更有效，丁螺環(huán)酮對(duì)認(rèn)知和人際問題更有效［3］。

1.3.2 比阿普唑侖 對(duì)94例門診病人的6 周、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)表明，阿普唑侖和丁螺環(huán)酮比安慰劑的HAMA 總分下降更多(P＜0.05)，其中服阿普唑侖治療第1 周就明顯有效，而丁螺環(huán)酮對(duì)則是逐漸起效［3］。

1.4 BZDs 與抗抑郁藥治療GAD的療效比較(見表1)。

表1 BZDs 與抗抑郁藥治療GAD的療效比較

1.5 GAD 共患抑郁癥的治療

1.5.1 丙咪嗪比安定 Rickels的安慰劑對(duì)照研究給230例GAD 病人服丙咪嗪、曲唑酮或安定治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GAD共患抑郁癥時(shí)，丙咪嗪和曲唑酮比安定有效［3］。

1.5.2 文拉法辛比氟西汀 給共患或不共患GAD的重性抑郁癥(MDD)病人進(jìn)行雙盲、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文拉法辛緩釋劑比安慰劑治療焦慮有效，而氟西汀則不比安慰劑有效［3］。提示文拉法辛比氟西汀治療GAD 療效好。

1.5.3 甲基吡啶鉻比安慰劑 給15例不典型抑郁癥病人進(jìn)行8 周雙盲、安慰劑－對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該樣本的87%(N=13)為不典型抑郁癥共患GAD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共患樣本服甲基吡啶鉻比服安慰劑的有效率高(75%:40%，效量=0.71)，緩解率更高(75%:20%，效量=1.17)［3］。

1.5.4 回避藥物 GAD 共患雙相障礙的病人服抗抑郁藥，可引起情感不穩(wěn)、躁狂發(fā)作和循環(huán)發(fā)作［4］，應(yīng)避免，必要時(shí)抗抑郁藥加用心境穩(wěn)定劑治療［2］。

1.6 緩解和復(fù)燃因素

1.6.1 緩解因素 共患C 簇(如焦慮、回避、依賴、強(qiáng)迫性)人格障礙、與配偶或親屬關(guān)系差、共患MDD、伴場(chǎng)所恐怖的驚恐障礙或物質(zhì)使用障礙的GAD 病人緩解率低，女性比男性緩解率低，但一旦女性緩解，則較少復(fù)燃［5］。起病年齡較大和心理社會(huì)損害較輕的GAD 病人緩解率高［5］。

1.6.2 復(fù)燃因素 ①未完全緩解:一項(xiàng)研究證明，未完全緩解比完全緩解的GAD 病人復(fù)燃率高［2］;②停藥:GAD 治療4～6 周就停抗焦慮藥，1年內(nèi)復(fù)燃率為60%～80%;治療6個(gè)月突然中斷丁螺環(huán)酮，1個(gè)月內(nèi)復(fù)燃率為25%［3］。

2 難治性GAD的治療

難治性GAD 可用BZDs 聯(lián)合抗抑郁藥治療，或在BZDs或抗抑郁藥基礎(chǔ)上，添加抗抽搐藥、不典型抗精神病藥、治療GAD的二線或三線抗抑郁藥、利魯唑、艾司佐匹克隆或羥嗪［2］。

2.1 抗抽搐藥

2.1.1 普加巴林 普加巴林是一種α2δCa2+通道調(diào)節(jié)劑。幾項(xiàng)大型、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，普加巴林治療GAD 比安慰劑有效，對(duì)精神和軀體癥狀效果都好［1］，第1 周起效，最終療效與BZDs 相當(dāng)。在歐洲，普加巴林已作為治療GAD的適應(yīng)證，但在美國(guó)，普加巴林不作為治療GAD的適應(yīng)證。

2.1.2 加巴賁丁 該藥在結(jié)構(gòu)上與普加巴林相當(dāng)。病案報(bào)告加巴賁丁治療GAD 有效，但隨機(jī)對(duì)照研究加巴賁丁治療GAD的效果不清楚［2］。

2.1.3 噻加賓 是一種選擇性γ－氨基丁酸回收抑制劑，可增加突觸γ－氨基丁酸可用性。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證明，噻加賓治療GAD 有效，但后來3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的聯(lián)合分析未證明其有效，不支持噻加賓是一種廣泛有效的抗焦慮藥。

2.2 抗精神病藥

臨床醫(yī)生相信，典型和不典型抗精神病藥均可治療焦慮。其中不典型抗精神病藥阻斷5－HT2A受體，抗焦慮，治療第1～2 周就起效。但在美國(guó)，這種使用未獲批準(zhǔn)。

2.2.1 典型抗精神病藥 典型抗精神病藥已用于抗焦慮多年，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)三氟拉嗪短期治療非精神病性焦慮，但因典型抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙顧慮，臨床上限制其使用。

2.2.2 利培酮 Brawman－Minter 等(2005)篩選40例用抗焦慮藥至少4 周仍有癥狀的GAD 病人(HAMA 總分≥18分和臨床大體印象嚴(yán)重度得分中度以上)，然后隨機(jī)加服利培酮0.5～1.5mg/d 或安慰劑，治療5 周，利培酮比安慰劑顯著改善焦慮的核心癥狀，HAMA 總分及其精神焦慮因子分均下降(P分別等于0.034 和0.047)［6］。但Pandina 等(2007)研究并未發(fā)現(xiàn)利培酮與安慰劑有顯著差異［7］?，F(xiàn)認(rèn)為，利培酮輔助治療難治性GAD 可能有效［1］。

2.2.3 奧氮平 Pollack 等(2006)針對(duì)46例氟西汀20mg/d治療6 周仍有癥狀的GAD 病人，隨機(jī)加服奧氮平(8.7±7.1)mg/d(N=24)或安慰劑(N=22)，治療6 周，奧氮平比安慰劑有效率高，緩解率傾向?yàn)楦?P=0.1)［8］。故奧氮平輔助治療難治性GAD 可能有效［1］。

2.2.4 奎硫平 Katzman 等(2008)針對(duì)40例傳統(tǒng)藥物治療12 周(足量至少8 周)未緩解的GAD 病人，加用奎硫平平均386mg/d，治療12 周，HAMA 總分顯著下降(29.8±9.0:9.0±10.2，P＜0.001)，緩解率72%。但Simon 等(2008)卻得到陰性研究結(jié)果［9］?？磥?，奎硫平有望成為難治性GAD的輔助藥物［1］。

2.2.5 阿立哌唑 Hoge 等(2008)針對(duì)足量傳統(tǒng)藥物至少8周仍有癥狀的GAD(N=13)或驚恐障礙(N=10)成人，添加阿立哌唑治療8 周，結(jié)果顯著降低CGI 量表分(P＜0.001)，3例因鎮(zhèn)靜、胸部不適和坐立不安而分別斷藥，表明阿立哌唑輔助治療GAD 可能有效［10］。

2.3 治療GAD的二線或三線抗抑郁藥

2.3.1 安非他酮緩釋劑 隨機(jī)對(duì)照研究表明，安非他酮緩釋劑治療GAD的緩解率比艾司西酞普蘭高(63%:39%)，應(yīng)對(duì)能力強(qiáng)［1］。

2.3.2 西酞普蘭 一項(xiàng)回顧性病例系列發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療GAD 病人，85%有效［1］。GAD 老人用西酞普蘭治療也有效［3］。

2.3.3 米氮平和曲唑酮 開放標(biāo)簽研究表明，GAD 病人服米氮平治療，80%的有效。曲唑酮治療GAD的功效類似于安定，但有思睡不良反應(yīng)［1］。

2.4 其他藥物

2.4.1 利魯唑 臨床前和臨床證據(jù)表明，焦慮病人的谷氨酸能亢進(jìn)，利魯唑抑制突觸前膜的谷氨酸釋放，已用于治療GAD的研究。18例門診GAD 病人開放標(biāo)簽服利魯唑，治療8 周，67%的有效，44%的緩解。不良反應(yīng)包括失眠、鎮(zhèn)靜、口干和惡心，有的肝酶一過性升高。因利魯唑藥價(jià)太貴，故很難推廣使用［2］。

2.4.2 艾司佐匹克隆 許多GAD 病人有失眠，治療失眠可改善焦慮。一項(xiàng)研究給GAD 病人先服SSRIs 艾司西酞普蘭10 周，然后隨機(jī)雙盲添加艾司佐匹克隆(N=294)或安慰劑，治療8 周，最后2 周又將艾司佐匹克隆換成安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾司佐匹克隆組比安慰劑組顯著改善睡眠和白天功能(P＜0.05)，降低HAMA 總分，即使在剔除HAMA的睡眠項(xiàng)后依然如此(P＜0.05)，中斷艾司佐匹克隆后，這種改善依然存在［2］。

2.4.3 羥嗪 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羥嗪治療GAD的功效優(yōu)于安慰劑，類似于丁螺環(huán)酮，但臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不足［1］。

2.5 劑量范圍 國(guó)際精神藥理系統(tǒng)規(guī)則方案提出了藥物治療GAD的劑量范圍(見表2)。藥物治療應(yīng)從該范圍的下限開始，逐漸增至不良反應(yīng)成為問題或見效為止。老人、內(nèi)科疾病或正服其他藥物的病人需謹(jǐn)慎使用。相反，難治性GAD的健康病人可能需較大劑量［3］。

3 選藥順序

加拿大精神病學(xué)會(huì)(2006)提出，治療廣泛性焦慮癥(GAD)的一線藥物為帕羅西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林或文拉法辛緩釋劑。由于美國(guó)食品藥品管理局(2007)已批準(zhǔn)度洛西汀治療GAD，相信到了2009年，加拿大精神病協(xié)會(huì)也會(huì)將之列為治療GAD的一線藥物;二線藥物為阿普唑侖、嗅安定、氯羥安定、安定、安非他酮緩釋劑、丁螺環(huán)酮、丙咪嗪和普加巴林;三線藥物為米氮平、西酞普蘭、曲唑酮、羥嗪、輔助用奧氮平和利培酮。不推薦用心得安，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，心得安治療GAD3 周，不比安慰劑更有效［1］。

表2 治療GAD的劑量范圍［3］

3.1 一線藥物 當(dāng)治療GAD 時(shí)，先用一種一線藥物，如部分有效，則加足劑量，評(píng)價(jià)依從性，如果足量足程(8～12周)，還是部分有效，或不良反應(yīng)不能耐受，則換一種一線藥物，如起初用一種SSRI，這時(shí)可換一種SSRI，或SSRIs［1］。

3.2 二線藥物 盡管BZDs 是二線藥物，但如果激越或焦慮嚴(yán)重，BZDs 可用于任何時(shí)間，能短期治療最為理想，必要時(shí)照樣用于長(zhǎng)期治療［1］。

3.3 三線藥物 如果一線和二線藥物已單用和聯(lián)用過，也足量足程了，還是無效，應(yīng)評(píng)價(jià)是否共患內(nèi)科和精神疾病(如甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、隱蔽性物質(zhì)濫用或雙相障礙)，因?yàn)檫@些疾病可能影響療效。如共患，同時(shí)治療共患疾病，如不共患，可使用三線藥物［1］。

4 CBT

4.1 認(rèn)知干預(yù)的5個(gè)組分

4.1.1 教育 告訴病人，GAD 常見有擔(dān)心和軀體癥狀;解釋治療GAD的CBT 程序;推薦有關(guān)的自助閱讀資料。

4.1.2 評(píng)價(jià)“擔(dān)心” GAD 病人相信“擔(dān)心”有助于解決問題，故要評(píng)價(jià)“擔(dān)心”的價(jià)值。例如，擔(dān)心真的能解決問題嗎?真的能為不幸做出準(zhǔn)備嗎?評(píng)價(jià)這些事件引起的傷害性，引起負(fù)面后果的可能性;評(píng)價(jià)不確定性、不可耐受性和完善性問題［1］。

4.1.3 面對(duì)(原譯為暴露) ①對(duì)擔(dān)心的事件進(jìn)行形象性描述，想像害怕的災(zāi)難(如家人生病或死亡、經(jīng)濟(jì)災(zāi)難、工作或?qū)W習(xí)失敗);②廢除不現(xiàn)實(shí)的安全行為(如堅(jiān)決要求家人打電話，說他已安全到達(dá))，廢除因擔(dān)心而反復(fù)尋求保證;③學(xué)會(huì)耐受(而不是回避)焦慮體驗(yàn)［1］。

4.1.4 情感調(diào)節(jié) ①GAD 病人對(duì)各種挑戰(zhàn)都很擔(dān)心，但不努力去解決問題，不尋找解決問題的方法，故解決問題的能力很差。針對(duì)這些挑戰(zhàn)，醫(yī)生應(yīng)提供解決問題的方法;②GAD 病人過度喚醒，傾向晚睡晚起，故應(yīng)處理好睡眠問題，安排適當(dāng)?shù)淖飨r(shí)間;③處理人際問題，但人際緊張者用CBT 效果較差;④關(guān)注生活方向和目標(biāo)，有計(jì)劃地享受生活，增加心理幸福感［1］。

4.1.5 預(yù)防復(fù)燃 當(dāng)面對(duì)擔(dān)心問題(如家人患重病、經(jīng)濟(jì)受威脅)時(shí)，準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)即將到來的焦慮期［1］。

認(rèn)知干預(yù)的核心可歸為:①從認(rèn)識(shí)上衰減擔(dān)心;②用脫敏衰減擔(dān)心;③用解決問題衰減擔(dān)心;④用享樂衰減擔(dān)心。

4.2 應(yīng)用

4.2.1 用法 當(dāng)治療具體的GAD 病人時(shí)，經(jīng)常只需用認(rèn)知干預(yù)的一個(gè)組分。最近一項(xiàng)再分析提示，同時(shí)用2個(gè)以上的組分療效更好。當(dāng)CBT 治療效果有限時(shí)，可加用藥物治療;當(dāng)藥物治療效果有限時(shí)，可加用CBT 治療［1］。目前無證據(jù)支持，需要CBT 聯(lián)合藥物去常規(guī)治療GAD。

4.2.2 效果 再分析證明，CBT 治療GAD 比不治療和非特異性心理治療有效，效量類似抗抑郁藥。個(gè)體和團(tuán)體CBT都有效，這種療效傾向維持半年到2年［1］。

5 維持治療

在12年期間，GAD的緩解率為58%(記作60%)，緩解以后又復(fù)發(fā)率為45%(記作1/2)，GAD 病人在12年內(nèi)，74%(記作3/4)的時(shí)間都在疾病中度過［5］。故GAD 是一種波動(dòng)性病程的慢性障礙，多數(shù)病人無長(zhǎng)時(shí)間的緩解，需要維持治療。

5.1 維持原則

5.1.1 維持時(shí)間 GAD 病情需要維持多長(zhǎng)維持，就維持多長(zhǎng)時(shí)間，嚴(yán)重慢性焦慮達(dá)許多年的病人，需要長(zhǎng)期維持。如果無損害性不良反應(yīng)、誤用或物質(zhì)濫用證據(jù)，可長(zhǎng)期輔助維持BZDs，BZDs 治療GAD 病情緩解后，至少維持1年。

5.1.2 停藥風(fēng)險(xiǎn) 停藥半年～1年，20%～40%的GAD 病人復(fù)燃，提示常需長(zhǎng)期治療。如果實(shí)在想停藥，可每周減量10%～20%，此間加用CBT［1］。

5.2 維持種類

5.2.1 帕羅西汀 566例GAD 病人服帕羅西汀治療8 周有效，然后隨機(jī)分配服帕羅西汀或安慰劑24 周，結(jié)果帕羅西汀比安慰劑顯著降低復(fù)燃率(11%:40%)［3］。

5.2.2 艾司西酞普蘭 375例GAD 病人用艾司西酞普蘭開放標(biāo)簽治療12 周，有效，然后隨機(jī)分配服艾司西酞普蘭或安慰劑再治療76 周(約1年半)，艾司西酞普蘭組比安慰劑組顯著降低復(fù)燃率(19%:56%)［3］。

5.2.3 文拉法辛 Mongomery 報(bào)告，GAD 病人服文拉法辛緩釋劑治療8 周，61%的不完全緩解，到治療半年時(shí)完全緩解，而安慰劑僅39%的完全緩解［2］。

5.2.4 度洛西汀 GAD 病人用度洛西汀開放標(biāo)簽治療16周，然后隨機(jī)分配服度洛西汀或安慰劑26 周(約半年)，結(jié)果度洛西汀比安慰劑顯著降低復(fù)燃率(14%:42%)［3］。

5.2.5 奎硫平 433例GAD 病人開放標(biāo)簽服奎硫平緩釋劑4～8 周，然后隨機(jī)分配服奎硫平緩釋劑或安慰劑52 周(約1年)，結(jié)果奎硫平比安慰劑顯著降低復(fù)燃率(11%:39%)［3］。上述研究表明，至少帕羅西汀、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀和奎硫平對(duì)GAD 維持治療有效。

5.3 不良反應(yīng) 在治療GAD 期間，幾類藥物的不良反應(yīng)(見表3)。值得注意的是:SSRIs 對(duì)體重增加的可變效應(yīng)，即有的引起體重增加，有的不引起體重增加，而在我們既往印象中，SSRIs 是不引起體重增加的。三環(huán)抗抑郁藥在我們平常的印象中是引起鎮(zhèn)靜的，其實(shí)也可有激越效應(yīng)。

表3 GAD 有效藥物的主要不良反應(yīng)［3］

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