棕色脂肪與減肥

馬克等

引言

肥胖現(xiàn)已成為一個(gè)全球性問(wèn)題。肥胖者的心血管疾病、2型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和癌癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。針對(duì)肥胖的生活方式干預(yù)，往往只能取得短暫的成功，而臨床干預(yù)已被證明是比較困難的；減肥手術(shù)是有效的但有風(fēng)險(xiǎn)；可選的減肥藥也有限，特別是最近利莫那班（rimonabant）和西布曲明（sibutramine）在歐洲聯(lián)盟的撤出，使可用于減肥的藥物更少。因此，迫切需要有新的減肥方法出現(xiàn)。

和白色脂肪組織（WAT）是能量倉(cāng)庫(kù)，它的作用是將多余的能量以脂肪的形式儲(chǔ)藏起來(lái)；相反，棕色脂肪組織（BAT）則是通過(guò)它細(xì)胞內(nèi)大量的線粒體將能量轉(zhuǎn)化成熱能。最近的研究表明，BAT在成人也是有活性的，其活性隨著肥胖程度的增加而下降。那么，BAT活性增強(qiáng)或BAT數(shù)量增加，是否可以抵消肥胖的進(jìn)展？

能量平衡和產(chǎn)熱

能量攝入超過(guò)能量消耗可導(dǎo)致超重和肥胖，是影響能量平衡的主要原因；另一方面，由解偶聯(lián)蛋白調(diào)控誘發(fā)脂肪組織和肌肉的生熱作用，也影響能量平衡，這種方式屬于額外的熱量消耗，具有潛在的阻止超重和肥胖的益處。大量的研究結(jié)果表明，BAT不僅具有御寒功能，而且還會(huì)燃燒多余脂肪和糖分，產(chǎn)生熱量，防止體內(nèi)儲(chǔ)存過(guò)多的脂肪。

BAT的主要功能之一就是產(chǎn)熱。產(chǎn)熱機(jī)制有強(qiáng)制性或選擇性兩種。強(qiáng)制性產(chǎn)熱（OT）指的是能量以熱能形式消散，主要是為了保持基礎(chǔ)代謝率。選擇性產(chǎn)熱（FT）指的是在寒冷的環(huán)境中產(chǎn)熱，主要是為了保持核心溫度。有研究結(jié)果顯示，膳食攝入行為導(dǎo)致的產(chǎn)熱效應(yīng)（飲食誘導(dǎo)產(chǎn)熱），和棕色脂肪細(xì)胞相關(guān)。這個(gè)未經(jīng)驗(yàn)證的結(jié)果表明，BAT的作用，不僅可維持人體正常的體溫，而且積極維持能量平衡，燃燒多余的熱量，作為一個(gè)協(xié)調(diào)機(jī)制的角色抵消肥胖的產(chǎn)生。但是，這樣的一種機(jī)制很難證明，而最近的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果對(duì)此表示高度懷疑。

在寒冷、有氧運(yùn)動(dòng)和禁食背景下，交感神經(jīng)興奮誘導(dǎo)BAT內(nèi)PGC-1α表達(dá)， UCP1水平提高，最終增加機(jī)體能量的消耗。敲除BAT中的 PGC-1α基因后，結(jié)果顯示，線粒體呼吸鏈功能酶及脂肪酸氧化功能明顯降低。另外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，冷刺激下，PGC-1α基因敲除鼠的UCP1停留在基礎(chǔ)水平。遺傳引起的肥胖，如ob/ob、db/db、fa/fa肥胖大鼠，其BAT的PGC-1α及UCP1水平明顯減少，脂肪酸β氧化的酶活性也降低，能量代謝率下降。可見(jiàn)BAT內(nèi)的PGC-1α及UCP1表達(dá)異常，可能參與了肥胖癥的產(chǎn)生。

BAT的結(jié)構(gòu)和功能

見(jiàn)圖1，WAT 和BAT都是由間質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái)，但是在脂肪母細(xì)胞和成肌祖細(xì)胞處就形成了分支，最終分別產(chǎn)生白色脂肪細(xì)胞和總是脂肪細(xì)胞。其中， PPARγ的活化在WAT 和BAT的細(xì)胞分化過(guò)程中必不可少。值得注意的是，骨骼肌和棕色脂肪細(xì)胞來(lái)源于同一個(gè)分支，就是成肌祖細(xì)胞。

BAT和WAT在形態(tài)上有很大不同（見(jiàn)表1）。其中最顯著的差異性在于線粒體的數(shù)量，BAT內(nèi)的線粒體數(shù)量遠(yuǎn)高于在WAT。而解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）在BAT的表達(dá)遠(yuǎn)高于WAT。

UCP具有解偶聯(lián)作用。在偶聯(lián)狀態(tài)，勢(shì)能驅(qū)使H+通過(guò)ATP合成酶重新回到線粒體基質(zhì)中，這導(dǎo)致勢(shì)能轉(zhuǎn)化為ATP的化學(xué)能。而UCP的“優(yōu)勢(shì)”在于，它在線粒體內(nèi)膜上有特殊的專(zhuān)用通道，通過(guò)這個(gè)通道，由電子傳遞鏈泵出的氫離子直接流回線粒體內(nèi)，導(dǎo)致跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子電化學(xué)梯度消失，ADP也就不能進(jìn)行磷酸化形成ATP，物質(zhì)氧化與ATP生成脫偶聯(lián)，即質(zhì)子滲漏，而成為產(chǎn)熱過(guò)程，能量以熱能形式釋放，減少了ATP合成。這是一種自主性產(chǎn)熱過(guò)程，目前認(rèn)為這一過(guò)程對(duì)動(dòng)物的冬眠以及人類(lèi)新生兒時(shí)維持正常的體溫有著重要的作用（見(jiàn)圖2）。在棕色脂肪組織中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。有研究表明，UCP2、UCP3 基因突變小鼠表現(xiàn)出肥胖與糖尿??；敲除UCP1基因的小鼠雖不表現(xiàn)為肥胖，但表現(xiàn)出明顯的畏寒傾向。

對(duì)于哺乳動(dòng)物和人，BAT在解剖學(xué)上主要分布在：①肩胛間區(qū)；②腹部大血管及周?chē)?；③肌肉、頸部血管及腎周?chē)?、胸部?dòng)脈和下腔靜脈周?chē)@些區(qū)域分布的是小面積的BAT。BAT的主要功能是通過(guò)非顫栗產(chǎn)熱維持動(dòng)物的體溫及能量平衡，BAT對(duì)于維持動(dòng)物的體溫和能量平衡起重要作用，對(duì)幼齡哺乳動(dòng)物尤為重要。在動(dòng)物，BAT還可出現(xiàn)在WAT覆蓋的區(qū)域。在UCP1基因定量的基礎(chǔ)上，人類(lèi)內(nèi)臟WAT覆蓋的區(qū)域，似乎約每100～200個(gè)WAT中有1個(gè)BAT。因此，利用藥理學(xué)把WAT轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT的可能性，對(duì)臨床肥胖管理極具吸引力。

成人BAT仍在起著作用

成人體內(nèi)還存有BAT嗎？雖然以前人們認(rèn)為，BAT在人類(lèi)新生兒時(shí)期大量存在，但是直到最近才能證明，健康的成年人體內(nèi)還殘留著B(niǎo)AT。已證明，在腫瘤自主性兒茶酚胺分泌（如，嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤）的患者，BAT可以清楚地顯現(xiàn)出來(lái)。所以在診斷腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，使用葡萄糖代謝示蹤劑F-FDG聯(lián)合PET-CT掃描，其結(jié)果很可能被這個(gè)因素（指BAT同時(shí)也被清楚地顯現(xiàn)出來(lái)）所干擾。研究表明，脂肪組織對(duì)環(huán)境溫度具有不同敏感性；激活BAT產(chǎn)熱往往是在寒冷的冬季，而不是在炎熱的夏季。

一項(xiàng)回顧性分析，涉及1，972名的患者，發(fā)現(xiàn)BAT在體內(nèi)還存在。PET-CT掃描結(jié)果顯示，和男性相比，女性體內(nèi)BAT覆蓋的區(qū)域較大、活化水平較高。BAT表達(dá)上調(diào)，和受試者的年齡、BMI、β-阻斷劑的使用、以及掃描時(shí)的室外溫度呈負(fù)相關(guān)。得出這樣的結(jié)論在情理之中，即，冷誘導(dǎo)BAT確實(shí)在成人體內(nèi)存在，并且，主要位于頸部區(qū)域。觀察偏瘦者后發(fā)現(xiàn)，BAT表達(dá)水平和代謝綜合征指數(shù)成反比，這可能表示，BAT質(zhì)量增

加或活性增加，有助于抵抗肥胖。據(jù)估計(jì)，50g的BAT可消耗每日能量支出的20%?；谶@些潛在的作用，BAT可能具有更廣泛的內(nèi)分泌功能，對(duì)人類(lèi)疾病具有潛在的治療價(jià)值。

圖1 脂肪細(xì)胞的分化途徑

表1 BAT和WAT的形態(tài)學(xué)差異

圖2 UCP解偶聯(lián)機(jī)制

臨床上激素對(duì)BAT活性的調(diào)節(jié)

在生理狀態(tài)，BAT是多種激素的一個(gè)潛在目標(biāo)。因此，如果激素水平病理性升高或抑制，BAT的活性可能會(huì)受到影響。兒茶酚胺和甲狀腺激素，如上所述，對(duì)BAT的活性是至關(guān)重要的。本節(jié)將簡(jiǎn)要分析臨床上較重要的激素對(duì)BAT的直接影響，可利用的人類(lèi)和動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，主要都涉及到內(nèi)分泌疾病。

BAT和嗜鉻細(xì)胞瘤

在產(chǎn)熱過(guò)程中，腎上腺素刺激起著關(guān)鍵的作用。在兒茶酚胺嗜鉻細(xì)胞瘤患者，BAT表達(dá)水平顯著上調(diào)。據(jù)報(bào)道，1例腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞瘤患者的F-FDG（葡萄糖代謝示蹤劑）攝取增強(qiáng)，但手術(shù)切除后消失，這表明，循環(huán)兒茶酚胺水平偏高可增加BAT的表達(dá)水平；有趣的是，Hadi等進(jìn)行的研究結(jié)果表明，此類(lèi)患者的PET-CT掃描影像顯示，血漿去甲腎上腺素水平偏高可增加BAT的表達(dá)水平。

BAT和甲狀腺激素水平

最近的一個(gè)案例報(bào)告指出，BAT的活性水平和質(zhì)量，和循環(huán)甲狀腺激素水平相關(guān)。已知甲狀腺活性增強(qiáng)或抑制時(shí)的表型不同，分別相對(duì)于此激素對(duì)新陳代謝、體重和身體組成健康狀態(tài)的過(guò)多或不足。甲亢患者（體內(nèi)脂肪減少，體型偏瘦）對(duì)偏高的環(huán)境溫度敏感；甲減患者（體內(nèi)脂肪增加，體型偏胖）對(duì)偏低的環(huán)境溫度敏感。

敲除促甲狀腺激素受體小鼠 (hyt/hyt)暴露于冷環(huán)境后，甲減狀態(tài)的小鼠由于促甲狀腺激素抵抗而無(wú)法維持核心溫度；而這可以通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)被BAT逆轉(zhuǎn)。有人認(rèn)為，骨骼肌代謝水平大幅度的增強(qiáng)，是由于甲亢病理狀態(tài)，而不是BAT表達(dá)水平上調(diào)。

但是，最近（2010年）的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，抬高的T3水平，確實(shí)激活了BAT，只是這一過(guò)程是間接通過(guò)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）來(lái)完成的。研究人員認(rèn)為，循環(huán)甲狀腺激素水平或T3水平偏高，可增強(qiáng)或增加一些參數(shù)的變化，這些參數(shù)包括神經(jīng)元活性、β3-腎上腺素能信號(hào)、BAT 轉(zhuǎn)換成WAT的比例、BAT 標(biāo)志基因UCP1、PPARγ和D2的表達(dá)（在大鼠模型）。這個(gè)變化的關(guān)鍵似乎是，下丘腦磷酸腺苷活化蛋白激酶的活性降低。這將導(dǎo)致VMH內(nèi)的脂質(zhì)代謝的變化，雖然，這個(gè)結(jié)果和所觀察到的神經(jīng)支配BAT活性增強(qiáng)之間是否有關(guān)聯(lián)，目前尚不清楚。但是，應(yīng)該指出，增強(qiáng)BAT活性的直接方法還沒(méi)有。雖然從動(dòng)物模型結(jié)果進(jìn)行推斷時(shí)都應(yīng)該持謹(jǐn)慎態(tài)度，但是研究人員還認(rèn)為，在人類(lèi)體內(nèi)可能也有一個(gè)類(lèi)似的機(jī)制。

有人對(duì)甲狀腺乳頭狀癌和繼發(fā)于胰島素受體突變的胰島素抵抗患者進(jìn)行了BAT相關(guān)的臨床觀察，這些患者接收了超過(guò)生理劑量的甲狀腺素治療，目的是抑制促甲狀腺激素（TSH）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然甲狀腺素治療后，整體的體重減少，血糖控制獲得改善，但是脂肪質(zhì)量沒(méi)有顯著變化。并沒(méi)有證據(jù)支持T3治療可以刺激肥胖者產(chǎn)熱增加。

如果不考慮BAT的活性和甲狀腺疾病的某些癥狀和體征的關(guān)系，循環(huán)甲狀腺激素水平和肥胖程度（作為BAT質(zhì)量的替代指標(biāo)）之間的相關(guān)性仍可能存在。有研究顯示，來(lái)自BAT的T3可以凈釋放入血液循環(huán)。這可能有相當(dāng)大的生理意義；例如，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物，約一半的T4轉(zhuǎn)化T3，可能涉及到BAT。在人類(lèi)可能也有類(lèi)似的結(jié)果。有趣的是，最近一項(xiàng)涉及1，572名女性的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，血漿游離T4水平和BMI之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。不幸的是，該研究?jī)H僅討論了T4，雖然之前有一項(xiàng)類(lèi)似的涉及201名女性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，游離T3水平，與BMI和腰圍呈正相關(guān)關(guān)系。此外，隊(duì)列研究結(jié)果還顯示，TSH水平和腰圍呈正相關(guān)，這一結(jié)果與Iacobellis等人觀察到的結(jié)果一致。

以上這些研究結(jié)果可能會(huì)被這樣解釋?zhuān)矗鰪?qiáng)的T3水平導(dǎo)致T4相對(duì)枯竭，從而增強(qiáng)了TSH信號(hào)?？紤]到這通常在持續(xù)肥胖的背景下發(fā)生，BAT中D2表達(dá)上調(diào)，不可能是T3額外生產(chǎn)的來(lái)源。有趣的是，據(jù)報(bào)道，在甲狀腺功能正常大鼠，瘦素可增加甲狀腺和肝臟內(nèi)1型脫碘酶（D1）的活性。

BAT和糖皮質(zhì)激素

臨床上，糖皮質(zhì)激素過(guò)剩（庫(kù)欣綜合征）和肥胖相關(guān)，主要涉及到內(nèi)臟脂肪的增加。在動(dòng)物模型，這個(gè)結(jié)果源于WAT的增加，雖然WAT和BAT都表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體，但是糖皮質(zhì)激素似乎對(duì)WAT更敏感（和BAT相比）。有趣的是，糖皮質(zhì)激素和BAT的關(guān)系，似乎是相互的（相互調(diào)節(jié)）。已證明，在BAT細(xì)胞，去甲腎上腺素誘導(dǎo)產(chǎn)生UCP1 mRNA的量，可被內(nèi)源性糖皮質(zhì)類(lèi)激素所抑制。有體外研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)類(lèi)激素對(duì)β3-腎上腺素受體的表達(dá)有抑制作用，但是這一結(jié)果在體內(nèi)可能是短暫的（盡管持續(xù)暴露于糖皮質(zhì)類(lèi)激素）。阿狄森氏?。ㄔl(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥）對(duì)BAT的影響并不顯著；Berthiaume及其同事報(bào)道，在大鼠模型，腎上腺切除術(shù)后盡管可以使內(nèi)臟脂肪顯著減少，但是對(duì)BAT質(zhì)量的影響并不顯著。

BAT和性激素

性激素對(duì)BAT的活性有顯著影響。BAT的受體表達(dá)具有性別差異，男性BAT的受體類(lèi)型數(shù)量較多。Rodriguez等人的報(bào)道結(jié)果顯示，暴露于睪丸激素的BAT內(nèi)的脂滴數(shù)量更少、尺寸更小，UCP1的 mRNA表達(dá)水平下降（和未處理的BAT相比）。PGC1α轉(zhuǎn)錄也相應(yīng)減少。雖然睪丸激素可引起抗脂肪分解的α2A-腎上腺素受體(α2AAR)在BAT內(nèi)的表達(dá)增加，但是它下調(diào)BAT活性的確切機(jī)制仍不清楚。

女性性激素似乎可以提高BAT活性。當(dāng)然，長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為，雌激素受體基因敲除大鼠產(chǎn)熱能力的降低，和BAT 的UCP1水平減少相關(guān)。有報(bào)告顯示，這些激素中只有孕激素增加UCP1的 mRNA水平。雌激素（主要是黃體酮）通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體的數(shù)量，會(huì)影響到腎上腺素對(duì)BAT的刺激作用，下調(diào)（和睪酮相反）α2AAR，上調(diào)β3-腎上腺素受體。雌激素似乎對(duì)線粒體的生產(chǎn)和轉(zhuǎn)運(yùn)有正面影響。

當(dāng)然，不僅是性激素才會(huì)影響B(tài)AT的活性。脫氫表雄酮（DHEA）是雄性激素和雌性激素再生所必需的一種物質(zhì)，通常以其硫酸酯(DHEA-S)的形式出現(xiàn)在血漿中，它能直接抑制人類(lèi)棕色脂肪細(xì)胞系的增殖，這也許是一個(gè)必要的初步分化步驟。給予肥胖大鼠（DHEA相對(duì)缺乏）補(bǔ)充DHEA，導(dǎo)致PGC1α、UCP1和β3-腎上腺素受體表達(dá)上調(diào)；不過(guò)，在偏瘦大鼠未獲得類(lèi)似的結(jié)果。

性激素對(duì)脂肪組織的影響不同，對(duì)脂肪細(xì)胞的表型有潛在的顯著影響，這是否可以用來(lái)解釋具有性別特異性的WAT分布（主要指女性皮下和男性內(nèi)臟WAT分布較多）或女性BAT表達(dá)上調(diào)的原因？

BAT和GH/IGF-1軸

在肢端肥大癥患者，血漿生長(zhǎng)激素（GH）和IGF - 1水平偏高，此兩者，和瘦體重的增加以及脂肪的減少有關(guān)。如，運(yùn)動(dòng)員使用GH后，其身體組成也發(fā)生了類(lèi)似的效果（指，瘦體重增加，脂肪減少）。事實(shí)上，這個(gè)結(jié)論已被用于治療艾滋病毒相關(guān)的脂肪再分配綜合征。除了WAT存儲(chǔ)減少，GH還很可能增加BAT的活性，但是這一點(diǎn)沒(méi)有在肢端肥大癥患者中被觀察到。當(dāng)然，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型，GH功能破壞可導(dǎo)致肩胛區(qū)的BAT面積擴(kuò)大，GH功能增強(qiáng)可導(dǎo)致肩胛區(qū)的BAT面積減少。然而，盡管肥胖小鼠使用外源性生長(zhǎng)激素后，導(dǎo)致內(nèi)臟和皮下WAT呈劑量依賴性減少，但是肩胛區(qū)的BAT面積并沒(méi)有顯著增加。有趣的是，有人注意到，較高劑量的GH可適度使（2倍）BAT 的UCP1基因mRNA表達(dá)上調(diào)。有的研究結(jié)果還顯示，BAT的UCP1基因mRNA表達(dá)上調(diào)了六倍。對(duì)偏瘦小鼠使用GH后，身體組成沒(méi)有顯著變化，也沒(méi)有觀察到UCP1基因表達(dá)有顯著變化。GH對(duì)BAT的直接影響是模棱兩可的。因此，BAT不大可能是GH/IGF-1軸的目標(biāo)。

以BAT為肥胖治療靶點(diǎn)的可能性

最近的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，成人體內(nèi)的BAT仍發(fā)揮著作用，以BAT作為肥胖治療的靶點(diǎn)是可能的。盡管能量支出增加并不是減肥的必要條件（就像低基礎(chǔ)代謝率并不一定會(huì)導(dǎo)致肥胖一樣）。但是我們可以制定一系列的互補(bǔ)性治療方案，這最終可能有助于減肥成功；因此，以BAT表達(dá)上調(diào)為靶點(diǎn)，可能是一個(gè)潛在的治療肥胖的途徑。

但是，問(wèn)題是，目前我們?nèi)狈线m的藥物劑型，給藥后還可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良后果，基于此，直接使用藥物治療是不可能的。例如，我們使用腎上腺素藥物，作用于BAT上的β3受體（NE信號(hào)主要通過(guò)β3腎上腺素能受體控制產(chǎn)熱）刺激產(chǎn)熱，而不是β1受體（β1在成熟的BAT中表達(dá)）。因此，利用外源性β1來(lái)刺激產(chǎn)熱，需要增加BAT細(xì)胞的數(shù)量；不幸的是，這一點(diǎn)，將會(huì)導(dǎo)致心臟功能發(fā)生嚴(yán)重后果。

考慮到目前因?yàn)槿狈线m的藥物，通過(guò)誘導(dǎo)特定基因的表達(dá)，來(lái)增加BAT數(shù)量和活性，有一定的可取之處。已證明，在小鼠模型，UCP1水平上調(diào)可以抵抗遺傳或飲食引起的肥胖。在轉(zhuǎn)基因小鼠，特定脂肪細(xì)胞中FOXC2表達(dá)上調(diào)，可促使WAT轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT，同時(shí)β3-腎上腺素受體上調(diào)，cAMP水平增加。

是否BAT的數(shù)量增加或活性增強(qiáng)，是解決肥胖的“解藥”？也許，關(guān)鍵問(wèn)題應(yīng)該是問(wèn)，是否可行。在大多數(shù)情況下，即使遺傳途徑顯示了可行性，但是這種途徑傾向于作為主要的研究工具，而不是一種治療方法；也許，考慮到治療肥胖的潛在益處，這次可能被證明是一個(gè)例外。

結(jié)論

由于肥胖及其相關(guān)的合并癥仍在持續(xù)增加，解決這個(gè)問(wèn)題迫在眉急，但是似乎有些矛盾，脂肪組織本身，可能是解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵所在。脂肪組織具有異質(zhì)性，BAT 和骨骼肌同源，而WAT類(lèi)似于大的脂肪倉(cāng)庫(kù)。WAT執(zhí)行脂肪組織能量?jī)?chǔ)存的相關(guān)任務(wù)，BAT的功能則是保護(hù)機(jī)體抵御寒冷，維持體溫。

肥胖管理其實(shí)很困難，治療方法極其有限，另外，患者對(duì)生活方式干預(yù)的依從性還較差。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示了成人的BAT仍具有功能，提示可能還存在另一種通過(guò)增加產(chǎn)熱來(lái)輔助減肥的途徑。雖然增加BAT的數(shù)量和活性，在理論上是可行的，但是實(shí)際操作卻困難重重。未來(lái)研究仍有許多問(wèn)題需要解決。