當(dāng)歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效比較的系統(tǒng)評價(jià)*

商鐵剛，高 岑，宋俊生，薛曉煥，熊 俊

300193 天津中醫(yī)藥大學(xué)（高 岑，宋俊生，薛曉煥，熊 ?。?/p>

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿?。―M）累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，是DM最常見的三大慢性并發(fā)癥之一。其發(fā)病率可高達(dá)60%～90%[1]，而用神經(jīng)生理學(xué)改變判斷可高達(dá)80%～100%[2]。該病由于損害神經(jīng)部位不同，具有不同的臨床表現(xiàn)，主要為感覺功能異常，突出表現(xiàn)是肢體的疼痛、麻木、蟻行感、發(fā)熱、怕冷；也有的表現(xiàn)為下肢單側(cè)或雙側(cè)活動(dòng)受限;或肢體軟弱無力，伴不同程度肌肉萎縮等，是DM致殘、致死的主要原因之一。

本病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，故長期以來缺乏行之有效的治療方法。西醫(yī)除控制血糖外，主要是對癥治療。治療上研究較多的主要有醛糖還原酶抑制劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、肌醇、血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、神經(jīng)營養(yǎng)性藥物及止痛劑等，但多因不良反應(yīng)較多而限制了臨床應(yīng)用。中醫(yī)藥在本病治療上的優(yōu)勢因而凸顯出來。

中醫(yī)古籍中，無糖尿病周圍神經(jīng)病變的確切病名，多數(shù)學(xué)者將其歸為“血痹”、“脈痹”等范疇，也有認(rèn)為屬“痿證”者。究其病因，多屬氣虛血瘀，脈絡(luò)痹阻為患。當(dāng)歸四逆湯源于漢代名醫(yī)張仲景撰著的《傷寒雜病論》，用于治療血虛受寒，寒凝經(jīng)脈，血行不暢之手足厥寒，以肌膚麻木不仁、疼痛、脈澀為主要癥狀，與DPN臨床表現(xiàn)相符。當(dāng)歸四逆湯由當(dāng)歸、桂枝、芍藥、細(xì)辛、甘草、通草、大棗組成，溫而不燥，補(bǔ)而不滯，具有養(yǎng)血與通脈兼施之功?，F(xiàn)代藥理表明，本方可顯著延長小鼠凝血時(shí)間、凝血酶時(shí)間、血漿復(fù)鈣時(shí)間，顯著降低大鼠全血比黏度，抑制動(dòng)靜脈旁路血栓形成，降低大鼠血小板凝聚性，促進(jìn)小鼠自身皮下血腫吸收，有顯著活血化瘀作用，此外還有鎮(zhèn)痛、消炎等作用[3]。目前已有報(bào)道用該方加減治療DPN取得了較好療效。但是截至目前，國內(nèi)外尚缺乏本方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價(jià)。鑒于此，本研究按照系統(tǒng)評價(jià)的研究方法，比較當(dāng)歸四逆湯與西藥治療DPN的療效差異，為臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法，語種為中文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、病例來源不限。有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：采用當(dāng)歸四逆湯加減（劑量、給藥次數(shù)及療程不限）單用或與其他藥物聯(lián)合使用。對照組：西藥（劑型、劑量、給藥次數(shù)及療程不限）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血糖、血流變、臨床總有效率等各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為糖尿病周圍神經(jīng)病變伴隨其他疾??；重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組干預(yù)措施同時(shí)使用了其他非藥物治療。

1.3 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索，有中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1979～2010年）、中國知網(wǎng)（CNKI，1979～2010年）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，1989～2010年）和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（WF，1998～2010年），其中中國知網(wǎng)包括中國期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、重要會(huì)議全文數(shù)據(jù)庫、碩博學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫。不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館過刊資料庫。檢索詞為當(dāng)歸四逆湯、糖尿病周圍神經(jīng)病變等。所有檢索均截至2010年12月30日。

1.4 評價(jià)方法

1.4.1 資料提取 兩位評價(jià)者獨(dú)立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位評價(jià)者交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第三位評價(jià)者決定其是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價(jià) 按照CochraneReviewHandbook5.0推薦使用的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，包括 6個(gè)方面[4]：1）隨機(jī)分配方法；2）分配方案隱藏；3）對研究對象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測量者采用盲法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；6）其他偏倚來源。針對每一項(xiàng)研究結(jié)果，對上述6 條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。1）、2）、5）是評估每一篇納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果進(jìn)行評估，強(qiáng)調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響程度不同。兩位評價(jià)者交叉核對納入試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果，對有分歧而難以確定則通過討論或由第三位評價(jià)者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.1軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）；分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR），兩者效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間（CI）表示，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻(xiàn)45篇，其中學(xué)位論文1篇、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)1篇、會(huì)議論文1篇、期刊論文42篇。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，對文獻(xiàn)進(jìn)行分析評價(jià)，最終納入共10篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，共759例患者。具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 研究特征見表1。

2.2.1 研究類型 10篇RCT均采用平行隨機(jī)對照設(shè)計(jì)。

2.2.2 研究對象 研究對象均為門診或住院病例。8 項(xiàng)試驗(yàn)[5－8，10，11，13－14]報(bào)道用世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)試驗(yàn)[12]報(bào)道用美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）診斷標(biāo)準(zhǔn)，其余試驗(yàn)采用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組均為單純藥物治療，對照組均為西藥。其中4項(xiàng)試驗(yàn)[5，12-14]采用當(dāng)歸四逆湯加減對照甲鈷胺，1項(xiàng)試驗(yàn)[8]用當(dāng)歸四逆湯加減配合甲鈷胺對照單用甲鈷胺，其余采用當(dāng)歸四逆湯加減對照神經(jīng)營養(yǎng)劑等西藥。

2.2.4 測量指標(biāo) 所有試驗(yàn)均計(jì)算臨床總有效率，5項(xiàng)試驗(yàn)[9，11-14]采用神經(jīng)傳導(dǎo)速度，具體情況見表1。

表1 納入研究的特征

2.3 質(zhì)量情況 納入試驗(yàn)質(zhì)量均不高。納入的10項(xiàng)試驗(yàn)中，有3項(xiàng)試驗(yàn)[9，13-14]描述了具體采用的隨機(jī)方法，其余試驗(yàn)均僅提及隨機(jī)字樣；所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏及盲法，所有試驗(yàn)均描述基線情況，其中7項(xiàng)試驗(yàn)描述了具體基線數(shù)據(jù)。具體各個(gè)試驗(yàn)的偏倚分析見圖2、圖3。

2.4 正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（感覺神經(jīng)） 見圖4。共納入 6 項(xiàng)試驗(yàn)[5，12，16-17，19，21]，均計(jì)算治療前后正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（感覺神經(jīng)）差值。詳情見表2。

2.5 腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度（感覺神經(jīng)） 見圖5。納入3 項(xiàng)試驗(yàn)[9，11，13]，均計(jì)算治療前后腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度（感覺神經(jīng)）差值。詳情見表3。

2.6 臨床總有效率情況評價(jià) 見圖6。納入10項(xiàng)試驗(yàn)[5-14]，均計(jì)算治療臨床總有效率。詳情見表5。

圖4 當(dāng)歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（感覺神經(jīng)）比較（m/s）

表2 當(dāng)歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）比較詳情

表3 當(dāng)歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（感覺神經(jīng)）比較詳情

圖6 當(dāng)歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床癥狀改善有效率比較

表4 當(dāng)歸四逆湯與西藥治療DPN臨床總有效率比較詳情

3 討論

本系統(tǒng)評價(jià)共納入10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共有759例患者。納入試驗(yàn)均存在不同程度方法學(xué)缺陷。首先，納入試驗(yàn)均為小樣本試驗(yàn)，尚無多中心臨床試驗(yàn)。其次，所有試驗(yàn)中，僅有3個(gè)試驗(yàn)描述了具體的隨機(jī)方法，其余試驗(yàn)僅提及隨機(jī)字樣，其隨機(jī)方法可能不充分。再次，所有試驗(yàn)均未描述是否實(shí)施分配隱藏與盲法。上述諸因素都是不利于試驗(yàn)偏倚控制的方面，因此，需要謹(jǐn)慎看待本評價(jià)結(jié)果。

當(dāng)歸四逆湯對照彌可保在改善正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度上尚無優(yōu)勢，當(dāng)歸四逆湯單用或與其他西藥合用對照單用西藥在改善腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度和臨床總有效率上均有一定優(yōu)勢?？梢姳痉綄Ω纳艱PN上下肢神經(jīng)功能均有一定作用。但因文獻(xiàn)質(zhì)量較低，故需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)歸四逆湯治療DPN的療效。

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