伴消化道出血的急性心肌梗死患者的臨床特點(diǎn)研究

張慧平，趙 迎，艾 虎，孫福成，李 康，鄭耐心

心肌梗死 (MI)和消化道出血是危害人們健康的嚴(yán)重疾病，二者先后發(fā)病表現(xiàn)為MI后消化道出血和消化道出血后MI。MI患者發(fā)生消化道出血后，常需中斷雙重抗血小板和抗凝治療，并且使冠脈再通治療困難［1］。而消化道出血后MI患者也常無法應(yīng)用抗血小板、抗凝治療。研究顯示，MI伴消化道出血患者作為一特殊群體，其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，加上這類患者處于出血和失血的不利狀態(tài)，其臨床預(yù)后不良［1-4］。本研究收集了2007—2008年我院心臟監(jiān)護(hù)室連續(xù)收治的、同時(shí)有急性心肌梗死 (AMI)和消化道出血的23例患者，并隨訪1年，通過與同期住院的404例AMI患者進(jìn)行對比，分析AMI同時(shí)合并消化道出血患者的臨床特點(diǎn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 所選病例為2007年1月—2008年12月連續(xù)在我院心臟監(jiān)護(hù)室住院并確診為AMI的427例患者。AMI的診斷至少具備以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條［5］:(1)缺血性胸痛的臨床病史;(2)心電圖的動態(tài)演變 (明確的心電圖演變包括:ST-T改變符合MI的動態(tài)演變;對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)病理性Q波;新出現(xiàn)或推測新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯);(3)心肌壞死的血清標(biāo)志物濃度的動態(tài)改變:肌酸激酶同工酶 (CK-MB)≥2倍于正常值，肌鈣蛋白T(TNT)≥1 ng/ml。根據(jù)ST段是否抬高，MI分為ST段抬高的心肌梗死 (ST-elevation MI，STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死 (non-ST-elevation MI，NSTEMI)。消化道出血的診斷須具備以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的1條:(1)新出現(xiàn)的大便潛血強(qiáng)陽性，伴或不伴血紅蛋白下降20 g/L以上;(2)AMI后的治療過程中出現(xiàn)黑便、柏油樣便或血樣便;(3)AMI后的治療過程中出現(xiàn)胃液潛血強(qiáng)陽性或有嘔血。消化道出血包括上消化道出血和下消化道出血。按照MI與消化道出血在時(shí)間上發(fā)生的先后，將同時(shí)有MI和消化道出血的23例患者分為MI后消化道出血和消化道出血后MI兩組。無消化道出血的患者為MI對照組。

1.2 方法

1.2.1 基線資料的收集 記錄患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院后首次靜脈血肌酐 (Scr)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)。MI合并消化道出血的患者還記錄入院時(shí)的收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)和血紅蛋白。記錄患者有無合并高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全等慢性疾病史，有無消化性潰瘍等消化道疾病史。記錄患者發(fā)生MI或消化道出血以后的治療情況，包括抗血小板治療 (阿司匹林和/或氯吡格雷)、抗凝治療:普通肝素或低分子肝素 (UFH/LWMH)，硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素受體Ⅱ抑制劑 (ARB)、β-受體阻滯劑 (β-B)、他汀類藥物的使用，再血管化治療 (溶栓及介入治療)等;記錄患者住院后質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)的使用情況、有無輸血。

1.2.2 體質(zhì)指數(shù) (BMI)的計(jì)算 BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1.2.3 估測腎小球?yàn)V過率 (eGFR)的計(jì)算 根據(jù)MDRD公式計(jì)算 eGFR［6］。eGFR(ml·min-1·1.73-2)=186 × ［Scr(mg/dl)］-1.154×［年齡 (歲)］-0.203，女性患者再乘以系數(shù)0.742。

1.2.4 隨訪 所有病例隨訪1年，隨訪終點(diǎn)為患者因再發(fā)心絞痛、非致死性MI、心衰和中風(fēng)而住院和因再次MI、心臟破裂、心源性休克、心衰惡化和猝死而導(dǎo)致的心血管死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。主要統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以 (±s)表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用One-way ANOVA檢驗(yàn)，兩兩比較采用Newman Keuls Test檢驗(yàn) (q檢驗(yàn));非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù) (%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)理論值 (T)＜1或總樣本 (N)＜40時(shí)，采用確切概率法 (Fisher exact probability test)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Logistic回歸模塊判斷影響MI后消化道出血的相關(guān)因素作用的大小，以O(shè)R值的95%可信區(qū)間 (CI)不包含1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床基本特征 427例AMI患者的平均年齡為(67.9±11.4)歲，其中男288例 (占67.4%)，女139例(占32.6%)。MI對照組404例 (占94.6%)，MI后消化道出血組15例 (占 3.5%)，消化道出血后 MI組 8例 (占1.9%)，3組的基本特征見表1。MI后消化道出血組的女性所占比例高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。消化道出血后MI組的年齡高于MI對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者患高血壓病和糖尿病的比例以及BMI，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。消化道出血后MI組NSTEMI所占比例高于其他兩組，MI后消化道出血組和消化道出血后MI組的消化道疾病史所占比例高于MI對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。有1例MI后消化道出血患者接受了消化內(nèi)鏡檢查，證實(shí)為胃潰瘍。消化道出血后MI組的收縮壓、舒張壓和血紅蛋白均低于MI后消化道出血組，其中血紅蛋白間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001);而TC、LDL-C水平也顯著低于MI后消化道出血組和MI對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。3組的腎功能相比，MI后消化道出血組的eGFR顯著低于MI對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，消化道出血后MI組的eGFR也低于MI對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 MI合并消化道出血患者的臨床基本特征Table 1 Baseline characteristics of patients with myocardial infarction and gastrointestinal bleeding

2.2 MI患者消化道出血的相關(guān)因素 將表1中經(jīng)單變量分析篩選出的、與MI后消化道出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素——eGFR作為候選變量，引入Logostic回歸模塊，進(jìn)行Logostic回歸分析顯示，eGFR降低對MI后消化道出血的相關(guān)危險(xiǎn)為0.975［95%CI(0.957，0.995)，P＜0.05］，具體見表2。說明eGFR降低是MI后消化道出血的重要預(yù)測因素。

表2 MI后消化道出血的相關(guān)因素Logistic回歸分析Table 2 Logostic regression analysis with eGFR for patients with gastrointestinal bleeding after MI

2.3 MI合并消化道出血的治療情況 MI對照組阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素的使用比例高于MI后消化道出血組和消化道出血后MI組，其中氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素的使用在MI對照組和MI后消化道出血組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，其余差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。除氯吡格雷外，消化道出血后MI組抗血小板、抗凝治療的比例均低于MI后消化道出血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者在他汀類藥物、β-B、ACEI/ARB的使用方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。MI后消化道出血組和消化道出血后MI組的PPI使用比例相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);但后者需要輸血的比例顯著高于前者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。使用的PPI主要為奧美拉唑，少部分為埃索美拉唑和泮托拉唑。MI后消化道出血組介入或溶栓治療的比例低于MI對照組，高于消化道出血后MI組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，而MI對照組介入或溶栓治療的比例要顯著高于消化道出血后MI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，見表3)。

2.4 MI合并消化道出血的隨訪終點(diǎn)情況 MI對照組、MI后消化道出血組和消化道出血后MI組患者的1年隨訪終點(diǎn)——因再發(fā)心絞痛、非致死性MI、心衰和中風(fēng)而住院和因再次MI、心臟破裂、心源性休克、心衰惡化和猝死而導(dǎo)致的心血管死亡，分別為15.3%(62/404)、40.0%(6/15)、37.5%(3/8)，具體見圖1。MI后消化道出血組的終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于MI對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

圖1 MI合并消化道出血患者的累積終點(diǎn)-時(shí)間曲線Figure 1 Cumulative incidence of end points during one year follow-up among patients with myocardial infarction and gastrointestinal bleeding

表3 MI合并消化道出血患者的治療和終點(diǎn)事件［n(%)］Table 3 Therapies and end points of patients with myocardial infarction and gastrointestinal bleeding

3 討論

MI后的抗血小板、抗凝及溶栓治療以及MI后心功能下降、血流動力學(xué)不穩(wěn)定造成的消化道黏膜應(yīng)激和血液灌注減少，加上原本可能存在的腸系膜動脈粥樣硬化，使MI發(fā)病后易出現(xiàn)消化道出血;而消化道出血后由于血液丟失所造成的血容量下降、血紅蛋白數(shù)量減少和攜氧能力下降，將導(dǎo)致心肌灌注和氧供減少，反射性引起代償性心動過速，繼而加重心臟負(fù)擔(dān)，心臟對氧的需求也進(jìn)一步增加，易導(dǎo)致心肌損傷，嚴(yán)重時(shí)即出現(xiàn)消化道出血后MI［3，7］。出血還能導(dǎo)致血小板激活，增加缺血性事件的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道，MI患者消化道出血的發(fā)生率約為2.3%～5%，而嚴(yán)重消化道出血患者M(jìn)I的發(fā)生率約為12%［1，2，4，8-9］。在本研究中，MI后消化道出血和消化道出血后MI分別占了同期MI患者的3.5%和1.9%。研究表明，隨著年齡的增加，MI后消化道出血的發(fā)生率明顯升高［1，2，10］。本研究中MI后消化道出血組的年齡未顯著高于MI對照組，但消化道出血后MI組的年齡明顯高于MI對照組，這使得MI本身的治療變得更加困難。

糖尿病患者易出現(xiàn)消化道黏膜微循環(huán)缺血、消化道黏膜的藥物易損性增加，并且有損傷愈合延遲，因此糖尿病是MI后消化道出血重要的預(yù)測因素［1，10］。但在本研究中，3組患者糖尿病所占的比例差異并不明顯，這可能與所觀察的MI合并消化道出血的病例數(shù)偏少有關(guān)。本研究中，MI后消化道出血患者和消化道出血后MI患者有消化道疾病史的比例相似，均高于MI對照組，但差異均不顯著，僅有1例MI后消化道出血患者接受了消化內(nèi)鏡檢查，證實(shí)為胃潰瘍。內(nèi)鏡檢查的比例很低，與國外現(xiàn)有實(shí)踐差別巨大，這可能出于對圍MI期內(nèi)鏡檢查并發(fā)癥的擔(dān)心。Lin等［11］的研究中，MI后消化道出血患者和消化道出血后MI患者接受內(nèi)鏡檢查的比例分別達(dá)80%和78%，兩組僅各有1例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥，分別為無脈性電活動導(dǎo)致的死亡和經(jīng)復(fù)蘇成功的室顫。文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)鏡檢查并發(fā)癥的發(fā)生率約為1‰，其中心肺方面的副作用超過50%，大多為血壓、血氧飽和度下降以及心電圖出現(xiàn)的一過性改變，而近期有過MI的患者進(jìn)行胃腸鏡檢查的死亡率約為1%［11-14］。內(nèi)鏡檢查能減少住院時(shí)間，對于消化道出血后MI或有嘔血、伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的MI消化道出血患者尤其獲益顯著［11］。

在本研究中，消化道出血后MI組NSTEMI所占的比例高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。消化道出血后MI患者由于對出血的關(guān)注，可能會忽視一些MI的征象，即使有癥狀也不典型，心電圖多表現(xiàn)為非ST段抬高［15］。其MI的機(jī)制與前述這類患者心肌對氧的供需失衡有關(guān)，有別于STEMI時(shí)的斑塊破裂或血栓形成［3］。由于消化道出血后MI患者入院時(shí)處于血液丟失、血容量減低的狀態(tài)，其血紅蛋白、收縮壓和舒張壓均低于MI后消化道出血組，但血壓的差異不顯著。大量研究表明，腎功能不全明顯增加MI后消化道出血性并發(fā)癥的發(fā)生率，eGFR降低是MI后消化道出血的獨(dú)立預(yù)測因素［1，10］。本研究同樣證實(shí)，MI后消化道出血組的腎功能較MI對照組明顯下降，Logostic回歸分析顯示，eGFR降低對MI后消化道出血的相關(guān)危險(xiǎn)為0.975［95%CI(0.957，0.995)，P＜0.05］，即eGFR每下降1 ml·min-1·1.73-2，MI患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5%，提示eGFR降低是MI后消化道出血重要的預(yù)測因素。

治療方面，MI后消化道出血組阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素的使用均少于MI對照組，其中，阿司匹林的使用間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.001)。如前所述，MI后的抗血小板、抗凝等治療本身即可增加消化道出血的發(fā)生率［16］。研究表明，阿司匹林對胃腸道的損傷是藥物對黏膜的局部直接刺激和抑制前列腺素合成的系統(tǒng)效應(yīng)共同作用的結(jié)果，僅阿司匹林本身即可使出血性風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍，且這種風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性［17-19］。氯吡格雷盡管不是潰瘍產(chǎn)生的直接原因，但它通過抑制血小板聚集而誘發(fā)無癥狀性潰瘍出血，阻礙潰瘍的愈合，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)一步增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)約1～2倍［19-22］。再加上肝素等治療，這一風(fēng)險(xiǎn)更加提高［23］。在VALIANT研究中，雙重抗血小板治療使消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.18倍，雙重抗血小板治療是MI后消化道出血最強(qiáng)的預(yù)測因子［10］。MI后一旦出現(xiàn)消化道出血，反過來又限制了抗血小板、抗凝治療的繼續(xù)應(yīng)用。在本研究中，消化道出血后MI患者其雙重抗血小板和抗凝治療的比例更低。無論是在MI后消化道出血組，還是在消化道出血后MI組，氯吡格雷使用的比例均高于阿司匹林，分別為80.0%vs.66.7%、37.5%vs.12.5%。2007年ACC/AHA的NSTEMI指南推薦，MI后出現(xiàn)少量消化道出血，應(yīng)權(quán)衡利弊，盡可能繼續(xù)雙重抗血小板治療，尤其是對于植入藥物支架的患者，盡量避免停用;發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，應(yīng)停用抗血小板和抗凝治療［24］。也有人建議，可先停用阿司匹林，繼續(xù)使用氯吡格雷，同時(shí)靜脈使用PPI［25］。2008年ACCF/ACG/AHA關(guān)于聯(lián)合使用抗血小板藥物的專家共識指出，PPI是防治抗血小板藥物不良反應(yīng)的首選藥物［19］。在本研究中，有消化道出血的MI患者大多使用了PPI，其中MI后消化道出血患者使用的比例略多。部分使用PPI的患者同時(shí)繼續(xù)使用了氯吡格雷。氯吡格雷代替阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，并不能降低高?；颊呦罎兂鲅娘L(fēng)險(xiǎn)，其效果低于阿司匹林和PPI聯(lián)合使用［17］。PPI可通過競爭性抑制CYP2C19而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而影響其抗血小板的效果［26］。這方面無論是實(shí)驗(yàn)室研究還是臨床研究，奧美拉唑不利的證據(jù)最多，泮托拉唑的影響似乎最?。?7-28］。出于對抗凝、雙重抗血小板治療可能會使出血加重的擔(dān)心，尤其是考慮到有可能要植入藥物支架，MI后消化道出血組和消化道出血后MI組接受介入檢查或溶栓治療的比例均低于MI對照組，其中消化道出血后MI組的比例更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。圍介入治療期的強(qiáng)化抗血小板、抗凝治療使介入治療本身即可增加出血的發(fā)生率。文獻(xiàn)報(bào)道，AMI急診介入治療后胃腸道出血的發(fā)生率約為2%，并且這種出血與死亡率增加明顯相關(guān)［2，29］。在本研究中，三組患者他汀類藥物、β-B、ACEI/ARB使用的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，他汀類藥物能夠降低急性冠脈綜合征患者消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，具體機(jī)制不清［30］。

在本研究中，消化道出血后MI組接受輸血治療的比例明顯高于MI后消化道出血組，與其血紅蛋白水平顯著低于后者一致。因本研究中輸血的患者較少，未能以輸血作為影響因素對預(yù)后進(jìn)行分析。理論上，缺血性心臟病患者出現(xiàn)貧血，輸血治療能增加氧的供給，改善預(yù)后。但在Rao等［31］的研究中，急性冠脈綜合征患者出現(xiàn)出血后貧血，給予輸血治療，其30 d死亡或發(fā)生 MI的幾率增加了 2.92倍 ［95%CI(2.55，3.35)］。這一不利結(jié)果的原因可能有:儲存血紅細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮 (NO)半衰期縮短，NO一旦耗竭后容易導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集和氧傳送效能下降［32］;儲存血紅細(xì)胞內(nèi)的2、3二磷酸甘油減少，使得紅細(xì)胞對氧的親和力增加，影響氧的釋放［33］;輸血的同時(shí)還輸入大量的炎性介質(zhì)或因子，能使心肌缺血進(jìn)一步惡化［34］。因此，給MI患者輸血有可能加重心肌缺血，使臨床預(yù)后惡化。本研究以1年因心腦血管事件住院和心血管死亡為終點(diǎn)，可見MI后消化道出血組和消化道出血后MI組的終點(diǎn)事件均高于MI對照組，其中前者與MI對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。有研究表明，消化道出血后MI不影響患者的死亡率，但能使住院時(shí)間延長［4，9］。而MI后消化道出血卻能使死亡率明顯增加，同時(shí)延長住院時(shí)間，這可能與出血后的抗血小板、抗凝治療中斷等原因有關(guān)［1-2］。

本研究對MI伴有消化道出血患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了探討，MI伴消化道出血使得MI的常規(guī)治療變得困難。腎功能不全明顯增加MI患者消化道出血的發(fā)生率，并且MI后消化道出血的患者多預(yù)后不良。本研究隨訪時(shí)間不長，未能進(jìn)一步分析這類患者預(yù)后的影響因素，關(guān)于消化道出血對于MI患者發(fā)病、治療及預(yù)后的影響尚待進(jìn)一步研究。

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