循環(huán)內(nèi)皮細胞損傷標記物與抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎活動性的聯(lián)系

陳櫻花 位紅蘭 雋晨霞 劉正釗 章海濤 劉志紅 胡偉新

循環(huán)內(nèi)皮細胞損傷標記物與抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎活動性的聯(lián)系

陳櫻花 位紅蘭 雋晨霞 劉正釗 章海濤 劉志紅 胡偉新

目的：探討外周血液中內(nèi)皮細胞損傷標記物循環(huán)內(nèi)皮細胞（CECs）數(shù)量、可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）、血漿血管性假血友病因子（vWF）、E選擇素（ES）和血管細胞黏附分子1（VCAM-1）水平與抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)血管炎（AAV）活動性的聯(lián)系。 方法：84例AAV患者，根據(jù)伯明翰評分（BVAS）評估血管炎活動性將其分為活動組（n=56，男性23例，女性33例，平均年齡48.1±16.8歲，BVAS評分13.6±2.4分）和緩解組（n=28，男性9例，女性19例，平均年齡50.2±16.4歲，BVAS評分0分）。性別、年齡相匹配健康志愿者20例為對照組。免疫磁珠分離方法檢測CECs數(shù)量，ELISA法檢測血漿sTM、vWF、ES和VCAM-1水平，并分別比較三組上述指標的差異。 結(jié)果：活動組CECs、sTM、vWF和ES水平均顯著高于健康對照組（P＜0.01）。緩解組血CECs、sTM、vWF和ES與健康對照組比較無顯著差異，活動組和緩解組血漿VCAM-1水平與健康對照組比較均無顯著差異。與緩解組比較，活動組CECs［（30±12）個/m l vs（17±5）個/ml，P＜0.01］與sTM［（9.5±6.8）ng/ml vs（6.1± 3.4）ng/ml，P＜0.01］水平顯著升高，但經(jīng)血清肌酐（SCr）校正后，兩組間sTM水平無顯著差異。兩組間血漿vWF和ES也無顯著差異（P＞0.05）?；顒咏MsTM水平與SCr和尿蛋白水平呈正相關(guān)性，CECs、vWF、ES和VCAM-1水平與SCr和尿蛋白無相關(guān)性。 結(jié)論：循環(huán)內(nèi)皮細胞數(shù)量與血管炎活動性密切相關(guān)，可作為臨床判斷ANCA相關(guān)血管炎活動性的重要指標。

內(nèi)皮細胞損傷標記物 循環(huán)內(nèi)皮細胞 血管炎 抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)血管炎（ANCA associated vasulitis，AAV）是指ANCA誘導小血管壁的免疫性炎癥和壞死并導致多個器官組織損傷及功能障礙的一類系統(tǒng)性疾病。典型的AAV組織學特征為血管壁的纖維素樣壞死，早期血管內(nèi)膜腫脹、內(nèi)皮細胞剝脫，內(nèi)皮損傷是小血管炎發(fā)生的基礎(chǔ)。判斷AAV病情活動性對臨床治療過程中調(diào)整免疫抑制劑方案至關(guān)重要，但目前尚缺乏敏感特異的方法，因此需要尋找判斷AAV活動程度的生物標記物。

ANCA可活化內(nèi)皮細胞，刺激內(nèi)皮細胞表達和釋放多種膜表面分子如可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）、血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）、E選擇素（E-selectin，ES）和血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1），促進白細胞的附壁和黏附，導致血管內(nèi)皮損傷，損傷的內(nèi)皮細胞脫落進入外周循環(huán)。循環(huán)內(nèi)皮細胞（circulating endothelial cells，CECs）數(shù)量和外周血液中內(nèi)皮細胞表達的可溶分子水平反映內(nèi)皮細胞的損傷程度。血管內(nèi)皮損傷是血管病變的始動環(huán)節(jié)，既往研究顯示血管內(nèi)皮細胞損傷標記物對評估狼瘡性腎炎腎血管病變具有重要的意義［1，2］，但尚無在AAV中的研究報道，國外關(guān)于此方面的研究也甚少［3，4］。本研究重點探討了外周血液中血管內(nèi)皮細胞損傷標記物與AAV活動性的聯(lián)系。

對象和方法

對象 選擇2009年1月～2011年7月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科84例符合Chapel Hill診斷標準的AAV患者［5］，臨床分類包括微型多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）、Wegener肉芽腫（Wegener granulomatosis，WG）和Churg-strauss綜合征（CSS）。治療前血清ANCA均陽性，有明確腎臟受累，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功能不全和高血壓，腎活檢病理為寡免疫復(fù)合物節(jié)段壞死性新月體腎炎；伴或不伴其他臟器如肺、副鼻竇、皮膚和關(guān)節(jié)損害等；排除繼發(fā)性血管炎，如過敏性紫癜、藥物過敏、狼瘡性血管炎和感染等。

AAV的活動性采用伯明翰血管炎活動性評分（BVAS）評估［18］，將84例患者分為活動期（n=56）和緩解期（n=28）。20例健康志愿者作為健康對照組。

腎組織病理檢查 腎組織進行常規(guī)光鏡及免疫熒光檢查。光鏡檢查腎組織經(jīng)石蠟包埋，切片厚度1.5μm，行常規(guī)HE、PAS、PASM、Masson三色染色。觀察腎組織腎小球新月體比例、袢壞死及腎血管病變等。免疫熒光采用冰凍切片，觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q的沉積強度及部位。

ANCA檢測 ELISA法（試劑購自Euroimmun，德國）檢測抗髓過氧化酶抗體（MPO-ANCA）、抗蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）。間接免疫熒光檢測pANCA、cANCA。

CECs檢測 CECs數(shù)量采用免疫磁珠分離方法檢測［6］。具體方法：抽取外周血2 ml，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝。洗滌M-450磁珠（Dynal，Hamburg，Germany），將稀釋后的抗CD-146單抗（Biocytex，Marseilles，F(xiàn)rance）包被在磁珠表面，4℃孵育30 min，PBS洗滌后，用小牛血清封閉10 min，再次經(jīng)PBS洗滌后，加入1 ml EDTA抗凝全血，混勻后，4℃孵育30min，PBS洗滌后，用100μl PBS懸浮磁珠，最后在顯微鏡下用細胞計數(shù)板計數(shù)，單位為個/m l。內(nèi)皮細胞的鑒定標準：（1）細胞形態(tài)：較大體積的圓形或橢圓型細胞（直徑10～50μm）；（2）必須和4個以上磁珠結(jié)合。

sTM和vWF檢測 抽取全血1.8 ml，與枸櫞酸抗凝劑0.2 ml按9∶1比例混合抗凝，留取血漿，-70℃凍存待測。sTM和的vWF測定采用ELISA法，檢測sTM試劑盒購自法國DIACLONE公司，檢測vWF試劑盒購自上海太陽生物科技有限公司，具體方法嚴格按說明書進行。每份標本同時測定2次，取均值。

VCAM-1和ES檢測 抽取全血2 ml，留取血清，-70℃凍存待測。VCAM-1和ES的測定采用ELISA法，試劑盒購自法國DIACLONE公司，具體方法嚴格按說明書進行。每份標本均同時測定2次，取均值。

治療 活動期AAV均先靜脈注射甲潑尼龍0.5g×3d，后口服潑尼松［起始劑量為 0.6mg/（kg·d）］，4周后逐漸減量至10 mg/d維持。并給予嗎替麥考酚酯（MMF）1 g/d或間斷環(huán)磷酰胺（CTX）靜脈沖擊（NIH方案）誘導治療。緩解期采用激素聯(lián)合MMF（0.5～0.75 g/d）或硫唑嘌呤［1～2 mg/（kg·d）］治療。

統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析。以單樣本Kolmogorov-Smirnov Z檢驗對數(shù)據(jù)進行正態(tài)檢驗。所有正態(tài)分布的計量資料，以均數(shù)±標準差表示，兩組之間均數(shù)比較采用t檢驗，多組之間均數(shù)比較應(yīng)用方差分析。計數(shù)資料以百分率表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Pearson相關(guān)系數(shù)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Spearman相關(guān)系數(shù)評價變量間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

臨床資料 84例AAV患者中MPA 75例，WG 4例，CSS 5例；血清ANCA類型MPO-ANCA陽性72例（另有8例在治療緩解后轉(zhuǎn)陰），PR3-ANCA陽性4例。根據(jù)AAV活動性分為兩組，活動組56例，其中男性23例，女性33例，平均年齡48.1±16.8年，BVAS評分13.6±2.4分，MPO-ANCA陽性53例，PR3-ANCA陽性3例；緩解組28例，其中男性9例，女性19例，平均年齡50.2±16.4年，BVAS評分0分，MPO-ANCA陽性19例，PR3-ANCA陽性1例。所有患者均行腎活檢，腎組織病理示壞死性新月體性腎炎（表1）。

內(nèi)皮細胞損傷標記物與AAV活動性的聯(lián)系與健康對照組比較，活動組CECs、sTM、vWF和ES水平均顯著升高（P＜0.01），緩解組血CECs也顯著升高（P＜0.05），但vWF、sTM和ES較健康對照組比較無顯著差異?；顒咏M和緩解組血漿VCAM-1水平與健康對照組比較均無顯著差異?；顒咏MCECs和sTM水平均顯著高于緩解組（P＜0.01），血漿vWF和ES與緩解組比較無顯著差異（P＞0.05）（表2）。但 sTM水平受腎功能的影響，緩解組sTM/SCr較活動組顯著升高［（4.6±1.8）/100 vs（3.3±2.0）/100，P＜0.01），經(jīng)SCr校正后，活動組和緩解組間sTM水平無顯著差異。16例活動期AAV經(jīng)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療達緩解后血CECs數(shù)量較治療前顯著減少（P＜0.01），血sTM、vWF和ES水平較治療前下降，但無統(tǒng)計學差異（表3）。

表1 兩組患者的臨床及病理資料

表2 內(nèi)皮細胞損傷標記物與血管炎活動性的關(guān)系

內(nèi)皮細胞損傷標記物與臟器受累的聯(lián)系 84例AAV患者中17例伴有腎外臟器活動性損害（包括肺出血8例，關(guān)節(jié)痛4例，皮疹4例，其他1例）。比較有無伴腎外臟器受累兩組AAV患者血CECs、sTM、vWF、ES和VCAM-1水平均無顯著差異（P＞0.05）（表4）。肺出血組患者血vWF水平顯著高于無肺出血AAV組（P＜0.05），兩組間血CECs、sTM、ES和VCAM-1水平均無顯著差異（P＞0.05）（圖1）。

表3 治療前后內(nèi)皮細胞損傷標記物水平的比較

表4 內(nèi)皮細胞損傷標記物與腎外臟器損害的聯(lián)系

圖1 血漿血管性假血友病因子（vWF）與肺出血的聯(lián)系

AAV活動組內(nèi)皮細胞損傷標記物與腎損害指標的聯(lián)系 活動組血sTM水平與SCr（r=0.42，P＜0.01）和24h尿蛋白定量（r=0.33，P＜0.05）正相關(guān)（圖2），與尿沉渣紅細胞計數(shù)無相關(guān)性（r=0.11，P＞0.05）。sTM水平升高者SCr水平顯著高于sTM水平正?；颊撸郏?62.4±194.5）μmol/L vs（212.2±176.8）μmol/L，P＜0.01］，兩組間尿蛋白水平升高，但無顯著差異［（2.5±1.9）g/24h vs（1.9±1.3）g/24h，P＞0.05］。血CECs、vWF、ES和VCAM-1水平與SCr、尿蛋白定量和尿沉渣紅細胞計數(shù)均無相關(guān)性?；顒咏M血CECs、sTM、vWF、ES和VCAM-1水平與腎組織新月體和袢壞死程度均無相關(guān)性（P＞0.05）。

圖2 sTM與SCr和24h尿蛋白定量的相關(guān)性

討 論

臨床治療過程中AAV活動性的判斷至關(guān)重要，但常較困難。傳統(tǒng)根據(jù)受累臟器損傷的臨床情況判斷AAV活動性的BVAS評分敏感度低，評估的患者已出現(xiàn)明顯甚至嚴重的臟器受損，不能有效評估器官累及的范圍和嚴重程度，區(qū)分血管炎活動性或非活動性病變導致的器官損傷有時比較困難。ANCA水平的變化可幫助判斷AAV的活動性，但其與AAV活動性的關(guān)聯(lián)也是有限的［7］。腎組織活檢能顯示活動性和慢性病變的程度，但存在取材局限，可重復(fù)性差，不利于治療中動態(tài)監(jiān)測。內(nèi)皮損傷和纖維素樣壞死是AAV的顯著特征，活化的內(nèi)皮細胞和中性粒細胞相互作用是AAV發(fā)生的關(guān)鍵，檢測內(nèi)皮細胞及其表達的可溶性分子水平是反映內(nèi)皮損傷的直接方法。

本研究分析了CECs、sTM、vWF、ES和VCAM-1五種反映血管內(nèi)皮細胞損傷的標記物與AAV活動性的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，除血VCAM-1外，血CECs、sTM、vWF和ES水平在AAV活動期均顯著升高；在AAV緩解期，血CECs和sTM水平顯著下降，且與健康對照組無差異，但經(jīng)SCr校正后，sTM水平變化無差異，血vWF和 ES水平下降，但未達統(tǒng)計學差異，表明CECs與AAV活動性關(guān)系更為密切，動態(tài)監(jiān)測CECs能反映AAV活動性。既往研究顯示單個血管內(nèi)皮細胞損傷標記物如CECs數(shù)量增加反映血管炎的活動性［8，9］，本研究綜合了五種血管內(nèi)皮細胞損傷標記物，表明AAV存在明顯的血管內(nèi)皮細胞損傷，在內(nèi)皮細胞從活化到損傷的不同階段均存在異常，其中CECs數(shù)量與血管炎活動性密切相關(guān)。本文大多病例為MPA，病程遷延，急慢性病變并存，可能與本文檢測CECs數(shù)量和sTM、vWF、ES和VCAM-1水平低于文獻報道的有關(guān)。

血管內(nèi)皮損傷后，內(nèi)皮細胞脫落，可在外周血中檢出異常增高的CECs，因此這是反映血管內(nèi)皮損傷的可靠性指標。本研究也顯示活動組CECs數(shù)量較健康對照組及緩解組均明顯升高，治療后明顯減少，表明CECs數(shù)量與AAV的活動性相關(guān)。已有研究報道疾病活動期AAV外周血中的CECs數(shù)量明顯增加，經(jīng)免疫抑制劑治療緩解后，內(nèi)皮細胞數(shù)量明顯減少，病情復(fù)發(fā)時，內(nèi)皮細胞數(shù)量又升高，并且在無血管病變的患者血液中未檢出內(nèi)皮細胞升高［3，6，8］。本文有關(guān)血CECs數(shù)量與血管炎活動性的聯(lián)系與文獻報道一致，即活動期CECs數(shù)量顯著升高，緩解期CECs數(shù)量顯著下降。但本文活動組平均CECs數(shù)量30個/ml，低于文獻報道新診斷的AAV平均CECs數(shù)量56個/ml和復(fù)發(fā)的AAV平均CECs數(shù)量88個/ml［8］，這可能與治療或與疾病本身累及血管病變的活動性有關(guān)，也可能與檢測方法不一致有關(guān)。

血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）主要分布于內(nèi)皮細胞表面，具有抗凝作用。內(nèi)皮細胞損傷后，TM大量釋放于血成為sTM，內(nèi)皮細胞上的TM減少，抗凝作用減弱，血液向促凝狀態(tài)偏移，導致血栓形成。sTM水平反映血管、尤其是小血管和毛細血管內(nèi)皮細胞受損的程度。本研究顯示活動組sTM水平較健康對照組及緩解組均明顯升高，sTM水平與SCr和尿蛋白正相關(guān)。也有文獻報道系統(tǒng)性血管炎中血sTM水平升高［9］，活動性WG血sTM水平較正常對照組顯著升高［10］，反映血管炎的活動性。在腎功能受損時，由于腎小球濾過率（GFR）下降，sTM從腎臟濾過減少，導致血漿sTM升高［11］。本文校正腎功能影響，sTM水平在活動組和緩解組無顯著差異，因此在有腎功能損害的AAV，sTM反映AAV活動性存在一定的局限性。

本研究還發(fā)現(xiàn)活動組AAV患者的血ES和 vWF水平較健康對照組顯著升高，但與緩解組比較無顯著差異。ES是一種黏附分子，介導內(nèi)皮細胞與白細胞黏附，ES表達增高是內(nèi)皮細胞損傷的早期變化，可作為內(nèi)皮細胞活化的可靠標志［12］。在AAV的研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥部位中性粒細胞浸潤大多在ES存在的情況下發(fā)生，抗ES單抗能明顯改善實驗動物肺與皮膚的血管通透性，減少中性粒細胞在炎癥部位的聚集、遷移［13］。VCAM-1參與白細胞與內(nèi)皮細胞的緊密黏連，促進炎癥細胞與內(nèi)皮細胞的黏附和炎癥細胞在血管壁的浸潤，也是內(nèi)皮細胞激活和早期損傷的標志［16］。有研究顯示AAV中VCAM-1水平明顯升高［17，4］，并且與AAV的預(yù)后相關(guān)。但由于本組病例均非AAV早期，ES和VCAM-1水平升高，但ES和VCAM-1表達異常非最高峰時期，因此活動組較緩解組升高不明顯。

內(nèi)皮細胞損傷后，膠原暴露可激活血小板黏附及凝血，存在于血小板及內(nèi)皮細胞中的vWF在細胞損傷后釋放可加速血小板的黏附及聚集，導致內(nèi)皮損傷，vWF是反映細胞損傷敏感的分子標記物［14］，有研究顯示W(wǎng)G患者血vWF水平升高［15］。本研究中伴肺出血的AAV血vWF水平顯著升高，表明vWF水平與肺血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)vWF與腎損傷活動性有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CECs數(shù)量與血管炎活動性密切相關(guān)，可作為臨床判斷血管炎病情的重要指標，但仍需進一步的臨床觀察加以證實。

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Significance of circulating endothelial biomarkers in patientsw ith ANCA associated vasculitis

CHEN Ying-hua，WEIHong-lan，JUAN Chen-xia，LIU Zheng-zhao，ZHANGHai-tao，LIU Zhi-hong，HUWei-xin
Research Institute of Nephrology，Jingling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China Corresponding author：HUWei-xin（E-mail：huwx64@medmail.com.cn）

Objective：To detect various endothelial markers of circulating endothelial cells（CECs），soluble thrombomodulin（sTM），von Willebrand factor（vWF），E-selectin and Vascular cell adhesion molecule 1（VCAM-1）in patients with active and remission stage of ANCA associated vasculitis，and to explore the relationship between endothelial markers and the activity of ANCA associated vasulitis（AAV）. M ethodology：Fifty six patientswith AAV in active phase［M：23，F(xiàn)：33，mean age（48.1±16.8）y，BVAS score（13.6±2.4）］，28 patients in remission phase［M：9，F(xiàn)：19，mean age（50.2±16.4）y，BVAS score 0］，and 20 healthy controls were enrolled in this study.The CECs were isolated from peripheral blood by use of Dynabeads coated with antibodies against CD146，and the plasma sTM，vWF，E-selectin and ignificance of VCAM-1 were detected with ELISA. Results：CECs，vWF，E-selectin and sTM levels，but not VCAM-1，were higher in the active phase of AAV than that in controls（P＜0.01），no significant differences of endothelialmarkers were found between AAV patients in remission and controls.The CECs［（30±1）cells/ml vs（17±5.0）cells/ml，P＜0.01］and levels of plasma sTM［（9.5±6.8）ng/ml vs（6.1±3.4）ng/ml，P＜0.01］were significant increased in active AAV patients than that in remission，whereas corrected for renal function，sTM did not significant，and plasma vWF and E-selectin levels showed no significant differences between patients in active phase and in remission patients.The sTM level in the active phase was positive related with serum creatinine and urine protein，while elevated sTM levels were associated with higher serum creatinine levels.The endothelialmarkers had no relation with crescents and fibrinoid necrotic lesion.Conclusion：Circulating endothelial cells is potential biomarker in evaluating the activity of ANCA associated vasulitis. Key words circulating endothelial biomarkers endothelial cells vasulitis ANCA

2011-07-12

（本文編輯 莫 非 律 舟）

江蘇省“六大人才高峰”第七批資助項目

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210002）

胡偉新（E-mail：huwx64@medmail.com.cn）

?2011年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有