疏血通注射液治療急性腦出血的臨床研究

李 丹，李澤宇

現(xiàn)代醫(yī)學及中醫(yī)學對腦出血的認識使抗凝血酶治療和活血化瘀法成為治療腦出血的探索熱點。疏血通注射液既能抑制凝血酶又可達到活血化瘀功效的獨特藥理作用，在臨床治療中顯示很好的前景。本研究旨在觀察疏血通注射液治療腦出血的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2008年12月—2009年12月內(nèi)蒙古醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦出血患者64例，符合1995年第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT證實。將患者以入院順序隨機分為治療組（n＝33）和對照組（n＝31），兩組在性別、年齡、基線血腫量、血腫周圍低密度區(qū)范圍、神經(jīng)功能評分、既往史評分和并發(fā)癥評分等方面均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.1.1 病例納入標準 發(fā)?。?4h；年齡＜80歲；出血量＜35 mL；基底節(jié)區(qū)出血；患側(cè)肌力＜Ⅳ級；意識清醒或嗜睡。

1.1.2 病例排除標準 破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔出血；顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形或腫瘤出血；多灶性出血；幕下出血；出血性梗死；伴有嚴重心、肝、腎功能不全；有凝血功能障礙者或消化道出血者。

1.2 給藥方法 兩組均給予脫水、降顱壓、抗炎、維持水、電解質(zhì)平衡治療，既往史及并發(fā)癥給予相應(yīng)的藥物治療。治療組于發(fā)病后24d加用疏血通注射液（牡丹江友博藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)）6mL加入生理鹽水250mL靜脈輸注，每日1次，連用14d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血腫體積 于治療前、治療后24h、治療第7天、治療第14天行CT檢查，根據(jù)頭顱CT，利用多田公式計算血腫量，即血腫體積＝π/6×長×寬×血腫層面數(shù)。

1.3.2 血腫周圍低密度區(qū)體積 治療前、治療后24h、治療第7天、治療第14天行CT檢查，根據(jù)頭顱CT，利用多田公式計算血腫周圍低密度區(qū)體積，方法同血腫體積的計算。實際血腫周圍低密度區(qū)的體積等于計算出血腫周圍低密度區(qū)體積減去同一患者同一時間血腫體積。

1.3.3 神經(jīng)功能評分 于治療前、治療第7天、治療第14天采用斯堪的那維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）進行神經(jīng)功能評價。

1.3.4 凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）含量測定 采用酶聯(lián)免疫法（ELISA法）于治療前、治療后24h、治療第7天、治療第14天行TAT含量的測定。

1.4 標本采集 在治療前，治療后24h、第7天、第14天靜脈采血，置于含有1/10體積0.109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝液的試管中，30min內(nèi)3 000r/min離心10min，收集血漿于－80℃冰箱中保存待檢。每3個月后購買一次試劑盒，所收集血漿標本置于常溫下解凍，同時按說明書操作完成一次測定。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 13.0軟件包統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)±四分位數(shù)間距（M±QR）表示，采用秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血腫體積血腫周圍低密度體積及TAT含量 治療后24h兩組血腫體積均無明顯改變；治療第7天、第14天治療組與對照組比較血腫體積縮小（P＜0.05）。疏血通注射液可以促進血腫吸收。治療后24h兩組血腫周圍低密度區(qū)體積均增大，但兩組間無統(tǒng)計學意義。治療第7天、第14天治療組較對照組血腫周圍低密度區(qū)范圍減小（P＜0.05）。提示疏血通注射液可以促進血腫周圍低密度區(qū)范圍縮小。治療后24h、第7天治療組較對照組TAT含量減低（P＜0.05），疏血通可以抑制凝血酶活性；治療第14天兩組TAT含量均減低，但兩組間無統(tǒng)計學意義。詳見表2。

表2 兩組血腫體積變化（±s）

表2 兩組血腫體積變化（±s）

組別 n 血腫體積mL血腫周圍低密度體積（mL）TAT含量μg/L治療組 治療前33 22.19±10.30 5.90±3.88 13.59±4.00治療后24h33 22.55±10.37 8.10±3.33 6.61±2.731）治療第7天 33 17.21±9.181） 6.29±2.421） 3.46±1.441）治療第14天 33 10.57±5.891） 4.51±1.911） 1.56±0.62對照組 治療前 31 22.59±9.44 4.89±2.70 14.27±4.12治療后24h31 23.04±11.58 8.69±3.42 9.29±4.11治療第7天 31 22.17±8.54 9.69±4.79 7.53±3.34治療第14天 31 17.32±4.31 8.42±3.27 2.08±0.96與對照組同時間比較，1）P＜0.05

2.2 兩組神經(jīng)功能評分比較（見表3）

表3 兩組神經(jīng)功能評分比較（±s） 分

表3 兩組神經(jīng)功能評分比較（±s） 分

組別 n 治療前 治療第7天 治療第14天治療組 33 28.50±24.75 44.50±20.501） 46.50±18.751）對照組 31 27.00±28.25 32.00±28.75 36.00±28.25與對照組比較，1）P＜0.05

3 討 論

3.1 理論基礎(chǔ) 腦出血后神經(jīng)功能惡化主要原因是血腫的占位效應(yīng)和血腫對周圍組織的直接破壞，以及血腫周圍的繼發(fā)性損傷［1］。腦出血后腦水腫是患者病情惡化和死亡的主要原因［2］。腦出血后繼發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的大量凝血酶在繼發(fā)性損傷中起著重要的作用，高濃度的凝血酶可引起腦水腫、炎性反應(yīng)、細胞凋亡、瘢痕反應(yīng)、反應(yīng)性膠質(zhì)增生和癲癇發(fā)作等，尤其在腦水腫的形成過程中起關(guān)鍵作用［3］。疏血通注射液的有效成分水蛭素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強特異性凝血酶抑制劑［4］，可與凝血酶活性中心以1∶1比例形成高度穩(wěn)定的非共價鍵化合物，阻止凝血酶對腦組織的毒性作用，并能有效抑制血腫周圍腦組織水腫和細胞凋亡［5］，且與凝血酶結(jié)合具有高度特異性，不與血液中的其他成分起作用，因此不良反應(yīng)較小，不易致出血［6］。

腦出血屬于中醫(yī)“中風”范疇，表現(xiàn)為“血溢脈外”，傳統(tǒng)中醫(yī)學認為“離經(jīng)之血便是瘀血”，“瘀血不去，則出血不止，新血不生”。瘀血既是腦出血之病理基礎(chǔ)，又是腦出血之病理產(chǎn)物，故活血化瘀為腦出血急性期治療的關(guān)鍵［7］。疏血通注射液是水蛭和地龍的合理組方，水蛭味咸性平，破血祛瘀，地龍味咸性寒，活血通絡(luò)，兩者配伍具有活血化瘀通絡(luò)的功效，從中醫(yī)學理論提供了疏血通注射液治療腦出血的可能性。

3.2 臨床療效 本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用疏血通注射液治療腦出血可以促進血腫吸收，血腫周圍低密度區(qū)范圍縮小、改善神經(jīng)功能并能抑制凝血酶的活性。血腫吸收可以減輕血腫的占位效應(yīng)及機械損傷，減輕腦損害。

3.3 時間窗及安全性 腦出血的主要發(fā)病機制在于血管壁的變化，為血管破裂而引起的血管內(nèi)外瘀血發(fā)生，與凝血機制障礙無關(guān)［8］，本次研究于發(fā)病后24h開始應(yīng)用疏血通注射液，未發(fā)現(xiàn)有血腫擴大和再出血病例，證明在這個時機應(yīng)用疏血通注射液治療腦出血是安全的，但其應(yīng)用范圍僅限于符合此次病例選擇標準病例，是否適用于其他病例情況需進一步研究。早期腦水腫是凝血酶對腦細胞的毒性作用所致，后期則是凝血酶破壞血腦屏障所致［9］。腦出血后凝血酶自血凝塊釋放可持續(xù)2周左右，由于腦脊液循環(huán)比血液相對較慢，凝血酶在腦內(nèi)消除緩慢，可能增強和延長其對腦組織的毒性作用［10］。這就為臨床治療腦出血提供了一個較寬的時間窗。本次研究結(jié)果顯示，疏血通注射液可以降低TAT含量，因為TAT是凝血酶早期形成的分子標志物之一，TAT增高反映凝血酶的生成和凝血酶活性的增高，所以認為疏血通注射液可以抑制凝血酶的活性。但治療14 d時兩組TAT含量無統(tǒng)計學意義，這可能是凝血酶于兩周時在體內(nèi)已代謝至正常水平。疏血通注射液有效作用時間約為兩周，再用已無對抗凝血酶的作用。

疏血通注射液是根據(jù)中醫(yī)理論基礎(chǔ)優(yōu)化的合理組方，水蛭和地龍的獨特組方使越來越多的學者關(guān)注到了它在治療腦出血中的應(yīng)用前景。然而腦出血的病理生理機制十分復(fù)雜，在用藥時既要考慮療效，更要考慮安全性，這就要求臨床嚴格掌握用藥的時機、最適劑量及用藥時間長短等。但目前對于應(yīng)用疏血通注射液治療腦出血時，就病例選擇、用藥時機、最適劑量、用藥時間長短、安全性等方面目前還沒有統(tǒng)一的認識，仍需要大規(guī)模、多中心的臨床隨機對照試驗，以使疏血通注射液能夠更加合理、有效、安全地應(yīng)用于腦出血的治療，改善患者的預(yù)后，找出一種提高腦出血的臨床治愈率、降低致殘率的中西醫(yī)結(jié)合治療方法。

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