質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“逍?yīng)的影響1）

任鴻坤，任志亮，劉 娟，張國珍，王 玲，高迎春，賀文帥

氯吡格雷是一種具有強(qiáng)烈抑制血小板活化的噻吩吡啶類衍生物，因它不可逆的抑制血小板的活化和凝集，具有強(qiáng)大的抗血小板作用，因而被廣泛應(yīng)用于臨床。氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療方案已被寫入急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）治療指南。然而，氯吡格雷的不良反應(yīng)不僅是胃灼熱等消化系統(tǒng)不適癥狀，更主要的是消化性潰瘍和消化道出血［1］，且氯吡格雷導(dǎo)致的消化道潰瘍及出血并不少于阿司匹林，無論單用氯吡格雷還是單用阿司匹林，都會(huì)引起消化道潰瘍或消化道的出血，那么更具有抗血小板優(yōu)勢(shì)的阿司匹林或氯吡格雷二者聯(lián)用導(dǎo)致的消化道潰瘍和消化道出血就更為明顯了。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）不僅是最有效的抑制胃酸藥物，而且是治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性胃黏膜病變及合并出血療效最好的藥物，其作用明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑和米索前列醇［2］。于是，2007年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)發(fā)表指南指出，既往有消化道出血病史的病人，在單獨(dú)或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時(shí)，可加用質(zhì)子泵抑制劑以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

2008年，Gilard等［3］首先報(bào)道了PPIs奧美拉唑與氯吡格雷相互作用問題，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑能顯著降低氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)，導(dǎo)致血栓性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加（包括急性心肌梗死）。但是，Siller－Matula等［4］通過血管擴(kuò)張刺激磷蛋白（VASP）磷酸化法和二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集度測定法，對(duì)300例PCI術(shù)后冠心病（CAD）病人的血小板活性指數(shù)和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率進(jìn)行了測定，結(jié)果提示：在PPIs伴隨治療組和無PPIs伴隨治療組病人的血小板活性指數(shù)和血小板聚集率沒有差異，并未影響氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)。那么，在臨床上應(yīng)用氯吡格雷抗血小板治療時(shí)，是否聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑以防治消化道出血？因此，本研究觀察了奧美拉唑短期內(nèi)對(duì)氯吡格雷抗小板聚集反應(yīng)的短期影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年12月—2011年1月在我院心內(nèi)科住院治療的ACS病人和接受PCI手術(shù)的病人共72例。入選病人均仔細(xì)記錄年齡、性別、家族史、吸煙史、藥物過敏史，是否有高血壓、糖尿病、高血脂及服用藥物等的一般情況；均為近半年內(nèi)未服用過氯吡格雷（波立維或國產(chǎn)氯吡格雷依照物泰嘉）或噻氯匹啶；均于次日清晨采空腹靜脈血化驗(yàn)血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2007中華醫(yī)學(xué)心血管病分會(huì)對(duì)冠心病診斷與治療指南確診的ACS病人與行擇期行PCI的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在服用影響細(xì)胞色素P450活性藥物（如奎尼丁、西咪替丁、紅霉素等）的病人、嚴(yán)重感染、血液性疾病、自身免疫性疾病，腫瘤；出血傾向；活動(dòng)性消化性潰瘍；1年內(nèi)患腦血管意外；有抗血小板和抗凝藥物治療禁忌證；1個(gè)月內(nèi)用過質(zhì)子泵抑制劑藥物。

1.2 臨床資料 共收集病人72例，男41例，女31例。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組30例，男20例，女10例，年齡（66.83±10.01）歲。奧美拉唑組42例，男21例，女21例，年齡（66.21±10.09）歲。兩組病人年齡、性別、并發(fā)癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

1.3 方法 所有入選病人均給予雙聯(lián)抗血小板治療，阿司匹林片100mg/d，負(fù)荷劑量氯吡格雷（波立維，賽諾菲公司生產(chǎn)）300 mg，后以氯吡格雷75mg/d維持。治療組同時(shí)給予奧美拉唑（瑞奧，浙江華利南湖制藥有限公司生產(chǎn)）40mg/d，對(duì)照組不加任何PPIs。兩組均治療7d～10d，通過流式細(xì)胞儀（BD－FACSCalibur）分別測定服藥前和服藥后第7天血小板P選擇素陽性率，P選擇素由美國BD公司生產(chǎn)。

1.4 氯吡格雷低反應(yīng)性 氯吡格雷抵抗的標(biāo)準(zhǔn)：服用氯吡格雷后的ADP（5μmol/L）誘導(dǎo)的最大血小板聚集率比服藥前下降≤10%［5］，即血小板聚集抑制率（△A）＝治療前血小板聚集率（Apre）－治療后血小板聚集率（Apost），△A≤10%時(shí)認(rèn)為存在氯吡格雷抵抗。本研究將服用氯吡格雷后的血小板P選擇素陽性率比服藥前下降≤10%，即血小板活性抑制率（△A）＝治療前血小板活性率－治療后血小板活性率，△A≤10%時(shí)認(rèn)為存在氯吡格雷低反應(yīng)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0分析。組間均衡性比較采用單因素方差分析和卡方檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。各組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 血小板P選擇素陽性率（見表2） 兩組治療后的血小板P選擇素陽性率較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組間比較治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組血小板P選擇素陽性率（±s） %

表2 兩組血小板P選擇素陽性率（±s） %

組別 n 治療前 治療后P治療組42 9.46±5.51 3.48±2.64 0.0001對(duì)照組 30 10.22±5.62 4.81±3.99 0.0001 P 0.57 0.82

2.2 氯吡格雷低反應(yīng)性 兩組病例均出現(xiàn)了對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性，其中治療組出現(xiàn)4例（9.5%），對(duì)照組出現(xiàn)4例（13.3%），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.82）。

3 討 論

自2008年后國際上有研究認(rèn)為氯吡格雷聯(lián)用PPI會(huì)增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［3，6－9］，而且這些研究一致認(rèn)為影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的PPI主要是奧美拉唑；急性心肌梗死復(fù)發(fā)再次入院與近期合用PPI具有明顯相關(guān)性，而與中期和遠(yuǎn)期應(yīng)用PPI無相關(guān)性。目前認(rèn)為PPI影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的機(jī)制主要是基于氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑在代謝過程中對(duì)細(xì)胞色素P450酶系存在競爭性抑制。氯吡格雷本身是一種前體藥物，在體外無活性，只有通過氧化作用形成2－氧基－氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物才具有活性，該活性代謝物的生物轉(zhuǎn)化主要由細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）催化，而細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19起最關(guān)鍵作用，雖然CYP2B6、CYP3A4、CYP1A1和 CYP1A2也參與調(diào)節(jié)，但YP2C19活性高低對(duì)氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化起決定性作用［10］。PPI也主要通過肝臟CYP450酶系統(tǒng)代謝，參與它們代謝的同工酶主要是CYP2C19和 CYP3A4［11］，故經(jīng)過CYP2C19 和CYP3A4代謝的藥物將可能與PPI發(fā)生藥物相互作用［12］。二者在代謝時(shí)對(duì)CYP450同工酶結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生競爭。因此氯吡格雷在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物過程中與質(zhì)子泵抑制劑在肝內(nèi)代謝中發(fā)生CYP450酶系統(tǒng)的相互競爭，減弱了氯吡格雷向有活性的代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，使活性代謝產(chǎn)物的數(shù)量明顯減少，從而減弱了氯吡格雷的抗血小板作用，最終影響了氯吡格雷的療效，增加了心血管不良事件的發(fā)生。

然而，最近也有一些報(bào)道認(rèn)為PPI并不影響氯吡格雷抗血小板的作用。CREDO試驗(yàn)結(jié)果也表明［13］，氯吡格雷合用PPIs在1年不增加不良心血管事件（死亡、心肌梗死、中風(fēng)）的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步說明，氯吡格雷合用不同PPIs不影響氯吡格雷的抗小板療效，也不增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。加拿大的O’Donoghue教授在2009年公布的數(shù)據(jù)顯示［14］，經(jīng)常被用于降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的PPI并未影響抗血小板藥物氯吡格雷或Prasugrel的臨床獲益，并且聲稱目前的研究結(jié)果顯示在接受噻氯吡啶類藥物治療時(shí)不需要避免聯(lián)合應(yīng)用PPI。蔡軍等［15］通過對(duì)286例實(shí)施冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的病人連續(xù)應(yīng)用不同質(zhì)子泵抑制與氯吡格雷聯(lián)合治療30d，觀察主要不良心腦血管事件發(fā)生率，比較了關(guān)于冠心病病人支架植入術(shù)后氯吡格雷與不同質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療的療效，結(jié)果顯示冠心病病人支架植入術(shù)后，在接受氯吡格雷治療的同時(shí)，聯(lián)合奧美拉唑在近期內(nèi)并沒有增加不良心腦血管事件發(fā)生率，而且采用氯吡格雷聯(lián)合奧美拉唑或泮托拉唑治療的近期療效相近。本研究結(jié)果提示，短期內(nèi)治療劑量奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“瀵熜o明顯差異。

短期內(nèi)治療劑量的奧美拉唑在短期內(nèi)并未影響氯吡格雷的抗血小板療效的機(jī)制可能為：CYP450同工酶CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5和CYP2B6均參與氯吡格雷的代謝，而并不局限于CYP2C19和CYP3A4，即使奧美拉唑?qū)YP2C19的親和力最高［15］，可能抑制氯吡格雷通過CYP2C19途徑的代謝，但氯吡格雷可通過其他同工酶代謝途徑代謝，仍可使治療量的氯吡格雷完全代謝成有活性的代謝產(chǎn)物而產(chǎn)生抗血小板效應(yīng)。人體內(nèi)肝臟是最強(qiáng)大的生物轉(zhuǎn)化器官，所以肝臟中CYP450同工酶系統(tǒng)表達(dá)自然是非常豐富的，即使PPI與氯吡格雷對(duì)CYP450酶系存在競爭性抑制，但治療劑量的PPI與氯吡格雷的血藥濃度根本達(dá)不到CYP2C19的飽和度，所以治療量的PPI不會(huì)影響氯吡格雷活性產(chǎn)物量生成，更不會(huì)影響氯吡格雷的療效［16］。氯吡格雷可能也存在旁路代謝途徑，如果其旁路代謝的效率較強(qiáng)大，那么仍可有大量的氯吡格雷通過旁路途徑代謝，從而生成足夠量的活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效，但此旁路途徑仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)［14］。

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