國產(chǎn)阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的安全性與療效觀察*

鄭新華,袁躍彬,李雨洋

( 1.平頂山市衛(wèi)生學校，平頂山 467000； 2. 解放軍152中心醫(yī)院，平頂山 467000)

2010年新的慢性乙型肝炎防治指南強調，代償期肝硬化患者必須抗病毒治療。核苷類似物是代償期肝硬化優(yōu)先推薦藥物，包括拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADV)。為了應對日益突出的耐藥問題，新的指南強調聯(lián)合用藥的重要性， LAM、LdT和ETV相互間有交叉耐藥位點，而與阿德福韋酯均無交叉耐藥位點，所以聯(lián)合治療方案離不開ADV。由于肝硬化患者可能需要終生治療，沉重的經(jīng)濟負擔是國內患者停藥的主要原因[1]。國產(chǎn)阿德福韋酯每月治療成本不足合資企業(yè)產(chǎn)阿德福韋酯的二分之一，然而國產(chǎn)阿德福韋酯的臨床相關文獻幾乎是空白。本研究比較兩種阿德福韋酯的安全性及療效，并在國內首次觀察了核苷類似物抗病毒治療的組織學變化。

1 資料與方法

1.1病例選擇 70例患者為2008年4月—2009年10月本院住院病人，診斷均符合2000年制定的病毒性肝炎肝硬化診斷標準[2]，且符合以下條件: ① PCR法檢測HBV DNA≥104拷貝/ml；②肝功能處于代償期，Child-Pugh分級為A級；③ 均未用過核苷類抗病毒藥物；④ 排除其他導致肝硬化或肝炎活動的病因；⑤非妊娠或哺乳期婦女；⑥排除原發(fā)性肝癌；⑦凝血酶原時間正常(肝組織活檢的需要)。本臨床研究嚴格遵守倫理學準則，得到本院倫理委員會的批準，患者簽署知情同意書后，隨機分組。

1.2治療方法 70例患者隨機分為兩組：國產(chǎn)ADV組(A組)35例，男27例，女8例，平均年齡(42.3±3.5)歲，口服濟南市齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的ADV(億來芬)，10 mg/d；合資企業(yè)產(chǎn)ADV組(B組)35例，男26例，女9例，平均年齡(41.7±3.4)歲，口服天津葛蘭素史克公司生產(chǎn)的ADV(賀維力)，10 mg/d。兩組療程均為72周。兩組患者年齡、性別構成比，初始ALT水平，HBV DNA定量檢測，HBeAg陽性與陰性例數(shù)等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。各組患者基線情況比較見表1。

表1 兩組患者基線情況構成

1.3觀察指標 觀察72周不良事件的發(fā)生率，生化指標:丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)及血清總膽紅素(TBIL)，病毒學指標：HBV-DNA、HBeAg及抗-HBe，組織學指標：炎癥活動度(G)分級和纖維化程度(S)分期。

1.4測定方法 生化指標測定采用日本Olympus生化分析儀和Randox試劑；DNA測定采用PCR法，儀器為Roche Lightcycler 480，試劑為上海復興公司生產(chǎn)；HBeAg及抗-HBe測定采用ELISA方法，解放軍軍事醫(yī)學科學院試劑盒；病理診斷采用常規(guī)石蠟切片方法，采用國內統(tǒng)一標準0、1、2、3、4分級和0、1、2、3、4分期法。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1安全性比較 A組總的不良事件發(fā)生率為5.71%(2/35)，不良反應為頭痛、頭暈和腹部不適； B組總的不良事件發(fā)生率為2.86%(1/35)，不良反應為頭痛。兩組治療期間不良事件的發(fā)生率均很低，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.380，P>0.05)。所有患者的耐受性均良好，兩組均無因不良事件而終止用藥者。

2.2生化指標比較 治療72周時，兩組間ALT, AST及TBIL的比較見表2。

表2 治療72周時兩組間生化指標比較

2.3病毒學指標比較 治療72周時，兩組間HBV DNA陰轉數(shù)、HBV DNA定量及HBeAg血清轉換率比較見表3。

表3 兩組治療72周時病毒學指標比較

2.4組織學指標比較 治療72周時，兩組炎癥活動度(G) 0～4級的人數(shù)分布顯示，3級、4級人數(shù)偏少，甚至出現(xiàn)0的情況，按照醫(yī)學統(tǒng)計原則，合并3級和4級為一個級別；同樣，纖維化程度(S)各期人數(shù)分布提示0級、1級人數(shù)偏少，故合并0級和1級為一個級別，比較的結果見表4。

表4 兩組治療72周時組織學炎癥

3 討論

HBV持續(xù)復制和肝臟炎性反應壞死是肝炎肝硬化病情進展的主要決定因素，目前對診斷HBV DNA定量陽性的肝硬化患者采用抗病毒治療已基本達成共識，并建議代償期及失代償期患者均應長期用藥，無固定療程，不可隨意停藥[1]。 由于本研究涉及組織學指標，肝硬化失代償期患者往往有肝臟活檢禁忌證，故本研究的樣本人群選擇為代償期患者。

2009年10月23日，著名的《萬名患者口服抗病毒治療依從性調研》結果于北京發(fā)布，這項調研由中國肝炎防治基金會和中華醫(yī)學會肝病學分會聯(lián)合主辦，中國工程院院士莊輝教授主持。調查表明經(jīng)濟因素對患者用藥依從性影響較大，29%的患者因經(jīng)濟原因無法堅持抗病毒治療[2]。2010年新的慢性乙型肝炎防治指南建議患者應結合自身經(jīng)濟承受能力，在醫(yī)生指導下根據(jù)病情選擇合適的藥物，這樣才不會讓抗病毒治療半途而廢。

ADV是國內外指南推薦的一線抗病毒藥物，由于其耐藥位點與LAM、LdT、ETV不同，因此對LAM、LdT、ETV耐藥者亦有效[3]。合資企業(yè)生產(chǎn)的ADV價格昂貴，限制了其臨床應用，而國產(chǎn)ADV價格低廉，逐漸被廣泛接受[4]。然而，有關國產(chǎn)ADV的研究較少且有一定的局限性。有的研究對照組均為空白對照(不用任何抗病毒藥物)，沒有和其他抗病毒藥物比較[5]。唯有夏小玉[4]的研究中比較了國產(chǎn)ADV和合資企業(yè)產(chǎn)ADV的安全性和療效，但研究的重點是成本效益的分析，缺乏肝功能和組織學指標的比較。肝臟組織學指標是抗病毒效果最有力的論證，國外有關組織學的文獻報道較多[6，7]，結果表明ADV等核苷類似物均能明顯改善肝臟組織學病變，國內尚無報道。

本研究結果表明：①兩種ADV用于肝硬化代償期患者安全性較好，兩組治療安全性無顯著差異。②國產(chǎn)ADV與合資ADV比較，無論是肝功能指標，或是HBV DNA陰轉率、HBeAg轉換率以及組織學改善均無顯著性差異, 其中合資企業(yè)生產(chǎn)的ADV治療72周時HBV DNA轉陰率為45.71%，HBeAg陰轉率為27.27%，均和國外研究結果類似[6]。以上結果為選擇國產(chǎn)ADV提供了依據(jù)。

1 孟繁敏. 慢性乙型肝炎患者抗病毒治療依從性現(xiàn)狀及干預效果. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26 (9):1379

2 謝青，桂紅蓮. 乙型肝炎病毒相關肝硬化的抗病毒治療. 中華肝臟病雜志，2006，14:837

3 榮春芳,張云霞. 慢性乙型肝炎抗病毒藥物研究進展.山東醫(yī)藥, 2009, 49(35):115

4 夏小玉. 國產(chǎn)與進口阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的藥物經(jīng)濟學分析.藥物經(jīng)濟學, 2010,17(3):106

5 歐曉娟, 王曉明, 賈繼東. 阿德福韋酯(阿迪仙)治療慢性乙型肝炎患者4年臨床效果觀察. 首都醫(yī)科大學學報，2010,31(5):570

6 Marcellin P, Chang T T, Lim S G,etal. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,48(3):750

7 Hadziyannis S J, Tassopoulos N C, Heathcote E J,etal. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology, 2006,131(6):1743