早期妊娠流產(chǎn)患者應(yīng)用米非司酮對(duì)兩種激素受體損害的作用研究

吳偉英,譚廣萍

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四臨床附屬醫(yī)院/廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院 545005)

早期妊娠流產(chǎn)一般分為手術(shù)流產(chǎn)以及藥物流產(chǎn)兩種方式,由于手術(shù)流產(chǎn)對(duì)患者可能造成宮頸裂傷、子宮穿孔等影響,而且手術(shù)時(shí)患者較痛,容易發(fā)生人流綜合征[1]。近年來藥物流產(chǎn)由于更加安全、簡便而被臨床大力推廣,越來越多的孕婦選擇藥物流產(chǎn)。米非司酮是孕激素受體水平的拮抗劑,它能與孕酮受體結(jié)合起到阻斷靶器官水平孕酮的作用。米非司酮配伍前列腺素制劑為廣大需要終止妊娠的早孕婦女提供了以藥物為主的終止妊娠途徑[2]。但相對(duì)米非司酮的藥物效果,其對(duì)早期妊娠流產(chǎn)患者宮內(nèi)膜雌激素受體及孕激素受體損害的作用仍不甚清楚,本研究通過對(duì)宮內(nèi)膜雌激素受體及孕激素受體進(jìn)行相關(guān)檢測,探討米非司酮對(duì)宮內(nèi)膜雌激素受體及孕激素受體的損傷作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年10月至2010年10月本院收入的門診服用過米非司酮的早期妊娠流產(chǎn)者共72例。入選患者年齡19～32歲,平均(27.2±8.5)歲,兩組入選患者 B超確診為宮內(nèi)妊娠。按給藥劑量不同分為A、B兩組,A組患者用藥劑量為200 mg/d,B組患者用藥劑量為150 mg/d。患者在門診于研究人員前當(dāng)面空腹服用米非司酮,并詳細(xì)記錄患者服用藥物的日期以及時(shí)間,囑咐患者于用藥后2 h進(jìn)食以避免對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)產(chǎn)生干擾。對(duì)受試者發(fā)送月經(jīng)卡,卡上注明米非司酮服用的日期及預(yù)約米索前列醇使用日期,米索前列醇使用方法為治療第3天早晨空腹口服600 μ g。操作在24 h以內(nèi)。用藥后囑患者按時(shí)復(fù)診,并按月經(jīng)卡上要求填寫服用米非司酮后出現(xiàn)的反應(yīng)、不良反應(yīng)、時(shí)間及嚴(yán)重程度等。另外選同期收入的早期妊娠且行人工流產(chǎn)的患者27例作為對(duì)照組(C組)?；颊吲懦蛩匕?(1)患者有相關(guān)疾病病史而禁止使用米非司酮藥物者;(2)既往有嚴(yán)重或多發(fā)性肝臟疾病以及血栓性疾病者;(3)既往有子宮或?qū)m頸手術(shù)史者;(4)具有子宮肌瘤、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥等干擾因素。入選的3組患者各項(xiàng)基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。3組患者基本資料對(duì)比見表1。

表1 三組患者基本資料對(duì)比(±s)

表1 三組患者基本資料對(duì)比(±s)

項(xiàng)目 A組 B組 C組平均年齡(歲) 27.2±7.7 28.4±8.6 27.4±7.8治療選擇 藥物 藥物 無用藥劑量(mg/d) 200 150 0平均體質(zhì)量(kg) 49.2±4.2 48.7±3.9 48.5±3.6

1.2 方法 對(duì)所有患者進(jìn)行簡單的全身檢查,如有陰道出血者,檢查陰道情況并查看陰道內(nèi)是否有妊娠產(chǎn)物。觀察3組治療方案的完全流產(chǎn)率以及流產(chǎn)時(shí)間,與米非司酮相關(guān)的不良反應(yīng):惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、疲乏、虛弱、下腹疼痛或痙攣、發(fā)熱的發(fā)生情況;術(shù)后患者的恢復(fù)情況以及術(shù)后陰道出血時(shí)間、出血量、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間。如果患者出血量過多,對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)檢測。檢查患者雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)在早期妊娠子宮蛻膜上的表達(dá)及其與妊娠期限的關(guān)系。3組患者均在清宮后取得子宮內(nèi)膜標(biāo)本,用甲醛固定并石蠟進(jìn)行包埋,組織標(biāo)本每個(gè)切片4張,行病理學(xué)檢查及免疫組化實(shí)驗(yàn)。免疫組化結(jié)果判定:免疫組化結(jié)果參照Bracken等[3]的免疫組化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)量資料以±s表示,均采用秩和檢驗(yàn),以單側(cè) P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 用藥后患者恢復(fù)情況 3組完全流產(chǎn)率相當(dāng),3組之間流產(chǎn)時(shí)間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 術(shù)后患者恢復(fù)情況(±s)

表2 術(shù)后患者恢復(fù)情況(±s)

項(xiàng)目 A組(36例) B組(36例) C組(27例)完全流產(chǎn)率(%) 100 100 100流產(chǎn)時(shí)間(h) 3.63±1.64 3.42±1.32 3.44±1.54

2.2 用藥后患者并發(fā)癥對(duì)比 A組患者惡心、嘔吐12例,腹痛、腹瀉4例,頭痛、頭暈7例,疲勞、虛弱4例,陰道出血8例。B組惡心、嘔吐 11例,腹痛、腹瀉4例,頭痛、頭暈 5例,疲勞、虛弱3例,陰道出血7例。兩組用藥后并發(fā)癥對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 PR、ER組化積分情況對(duì)比 A組的PR腺體表達(dá)積分為3.62±1.98,B組為 4.46±1.35,C組為4.69±1.47。PR間質(zhì)表達(dá)中A組為3.34±2.03,B組為4.52±2.12,C組為4.79±2.06。而 ER腺體表達(dá)中 A組為5.23±1.59,B組為4.33±1.74,C組為 4.21±1.82。ER間質(zhì)表達(dá)中A組為4.98±1.76,B組為 4.25±1.83,C組為4.14±2.10。A組與B、C組中 PR腺體、PR間質(zhì)、ER腺體、ER間質(zhì)表達(dá)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討 論

人工流產(chǎn)技術(shù)作為一種提前終止妊娠的技術(shù)被應(yīng)用很長時(shí)間,平均約有1/3的育齡女性一生中至少進(jìn)行一次人工流產(chǎn),其中95%流產(chǎn)是在妊娠期間早期發(fā)生[4]。既往的外科手段由于其帶來的創(chuàng)傷而逐漸被簡便、安全且有效的藥流所替代。藥物流產(chǎn)通過誘發(fā)蛻膜出血、內(nèi)源性前列腺素釋放,增加妊娠子宮對(duì)內(nèi)、外源性前列腺素的敏感性,誘使子宮收縮而最終干擾了胚胎生長所必需的內(nèi)環(huán)境,從而最終胚胎不能正常生長發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)[5]。

米非司酮是一種類固醇樣化合物,結(jié)構(gòu)類似炔諾酮,米非司酮可以與孕酮受體結(jié)合起到阻斷靶器官水平孕酮的作用。其抗早孕機(jī)制主要是通過對(duì)子宮蛻膜、肌層及宮頸的協(xié)同作用而發(fā)揮誘發(fā)流產(chǎn)的作用。雌激素受體及孕激素受體的生物學(xué)活性依賴于靶組織及激素受體的作用,雌性激素在轉(zhuǎn)錄過程中誘導(dǎo)雌激素受體及孕激素受體產(chǎn)生,導(dǎo)致ER及PR的含量增加,孕酮可以在轉(zhuǎn)錄過程中及轉(zhuǎn)錄以后讓ER、PR含量下降,二者維持動(dòng)態(tài)平衡及相應(yīng)的比例以確保妊娠的進(jìn)行[6]。Fekih等[7]對(duì)靈長類胚胎著床相關(guān)激素的研究表明是孕激素,而不是雌激素為子宮內(nèi)膜容納性同囊胚發(fā)育相適應(yīng)的主要因素。孕激素可以經(jīng)上皮細(xì)胞自分泌的形式誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá),此外可以經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞旁分泌的形式誘導(dǎo)上皮細(xì)胞核基因表達(dá)[8]。米非司酮通過拮抗孕激素受體從而終止妊娠的機(jī)制已經(jīng)得到大家公認(rèn),但是米非司酮對(duì)ER、PR的具體損害形式還沒有一個(gè)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。米非司酮經(jīng)過損害孕激素的作用而影響妊娠,其損害位置在子宮的蛻膜,但是蛻膜細(xì)胞中又有許多孕激素受體[9],所以米非司酮對(duì)子宮蛻膜及子宮內(nèi)膜中的ER、PR的詳細(xì)作用機(jī)制是大家研究的重點(diǎn)。

關(guān)于米非司酮對(duì)早孕絨毛細(xì)胞中ER、PR的損害,文獻(xiàn)報(bào)道也不盡相同。最早的研究是從絨毛組織及妊娠蛻膜中PR的含量與米非司酮服用后的改變來推斷,米非司酮不可以對(duì)絨毛組織產(chǎn)生直接作用,指出米非司酮導(dǎo)致蛻膜組織變性、壞死、脫落,影響絨毛的血液供應(yīng),使其產(chǎn)生退行性改變[10]。近來伴隨研究的不斷深入,得出米非司酮可以對(duì)絨毛產(chǎn)生直接作用,從而阻礙滋養(yǎng)細(xì)胞的增生,促進(jìn)及誘導(dǎo)其凋亡,并能夠阻礙滋養(yǎng)細(xì)胞從G0、G1期往S期轉(zhuǎn)移,終止細(xì)胞增殖,并且對(duì)絨毛的效果優(yōu)于對(duì)蛻膜的效果[11]。Tran等[12]經(jīng)過對(duì)米非司酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),米非司酮從胎盤屏障到達(dá)絨毛中的量顯著高于經(jīng)蛻膜的量,表明米非司酮對(duì)絨毛的直接效應(yīng),并不是僅僅由于血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的壞死凋亡。胡碧洪和田喬[13]研究說明正常的早孕絨毛組織中有 ER、PR,在使用米非司酮以后都不表達(dá),進(jìn)一步說明米非司酮對(duì)絨毛的直接效應(yīng)。Piaggio等[14]研究發(fā)現(xiàn)米非司酮陽性細(xì)胞著染率及絨毛ER、PR著染強(qiáng)度明顯高于對(duì)照組,蛻膜 ER、PR染色強(qiáng)度同對(duì)照組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,然而陽性細(xì)胞著染率明顯降低。復(fù)方米非司酮(每片含有米非司酮30 mg與雙炔失碳酯5 mg)絨毛ER、PR的著染強(qiáng)度比對(duì)照組明顯增多,陽性細(xì)胞著染率比對(duì)照組明顯增多,但PR實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛻膜組織中ER、PR的著染強(qiáng)度之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但陽性細(xì)胞著染率明顯低于對(duì)照組。作者研究中發(fā)現(xiàn)早期妊娠流產(chǎn)患者由于服用了大量的米非司酮而最終導(dǎo)致其蛻膜組織中的PR顯著低于正常組,而EP的表達(dá)高于其他組。大劑量米非司酮對(duì)早期妊娠流產(chǎn)患者宮內(nèi)膜雌激素受體及孕激素受體均有不同程度的損傷,而其具體的機(jī)制則需要進(jìn)一步的研究。

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