體外心臟震波治療冠心病的有效性研究*

楊 萍,郭 濤,彭云珠,王 鈺,周 平,蔡紅雁,駱志玲,趙 玲,顧 云,楊洪文

(1.云南省昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科 650011;2.昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 650032;3.解放軍昆明總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 650032)

體外心臟震波治療(CSWT)是一項(xiàng)無創(chuàng)、有效的冠心病 (CAD)最新治療方法。來自國外以及本課題組的前期研究初步發(fā)現(xiàn)CSWT通過低能脈沖對(duì)缺血心肌發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),誘導(dǎo)血管新生,提高局部心肌血流及毛細(xì)血管密度,進(jìn)而改善心肌灌注和緩解心絞痛[1-10]。本研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照法,選取25例未獲血運(yùn)重建治療[溶栓、冠脈內(nèi)支架植入術(shù)(PCI)、冠脈搭橋術(shù)(CABG)]的CAD陳舊性心肌梗死(OMI)患者,將14例設(shè)為試驗(yàn)組(予震波能量治療),11例設(shè)為安慰劑對(duì)照組(不予震波能量治療),比較組間治療前后心肌灌注及代謝、心絞痛癥狀、心功能及運(yùn)動(dòng)耐量等的變化,以進(jìn)一步探討CSWT的可行性、安全性及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年10月至2010年6月昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的CAD OMI患者25例,其中男18例,女7例,年齡47～79歲,平均(64.92±8.50)歲。采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照法,以隨機(jī)數(shù)字表按患者進(jìn)入研究順序分為震波能量治療組(試驗(yàn)組)14例,男10例,女4例,年齡47～78歲,平均(63.71±8.60)歲;安慰劑對(duì)照組(對(duì)照組)11例,男8例,女3例,年齡 50～79歲,平均(66.45±8.51)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)為所有患者均至少1次明確診斷為急性心肌梗死,且因適應(yīng)證、經(jīng)濟(jì)條件、技術(shù)水平等未能行冠脈血運(yùn)重建術(shù)(溶栓、PCI、CABG),在接受正規(guī)藥物治療的同時(shí)仍時(shí)有胸痛、胸悶發(fā)作,運(yùn)動(dòng)耐力差,1年內(nèi)因心肌缺血相關(guān)癥狀住院2次以上的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為心肌梗死病程小于或等于3個(gè)月、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺梗死、心功能Ⅳ級(jí)、惡性腫瘤等。

表1 研究對(duì)象一般情況

1.2 方法

1.2.1 定位心肌缺血及心肌存活節(jié)段 采用美國GE公司

Discovery VH Millennium SPECT儀,進(jìn)行99mTc-MIBI/18FFDG雙核素SPECT心肌顯像檢查。心肌代謝顯像示蹤劑18F-FDG由解放軍昆明總醫(yī)院PET中心提供,心肌灌注顯像示蹤劑99mTc-MIBI由北京師宏藥物研究所提供。

應(yīng)用美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)推薦的標(biāo)準(zhǔn),左室分為17節(jié)段分析心肌灌注和代謝[11],判斷心肌存活。由2位解放軍昆明總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的醫(yī)師共同雙盲讀片。心肌灌注和代謝同位素?cái)z取用半定量評(píng)分[12]:正常等于1,稀疏等于2,明顯稀疏等于3,缺損等于4。SPECT判斷心肌存活的標(biāo)準(zhǔn):99mTc-MIBI和18F-FDG攝取評(píng)分小于或等于2分;或99mTc-MIBI攝取稀疏,但評(píng)分較18F-FDG增加大于或等于1分(灌注嚴(yán)重稀疏或缺損,代謝良好,即灌注/代謝不匹配)。非存活心肌:99mTc-MIBI和18F-FDG攝取均嚴(yán)重稀疏或缺損,即均為3分或4分。將灌注和代謝顯像17節(jié)段的放射性記分分別相加,獲得灌注顯像的總記分及代謝顯像的總記分以反映心肌灌注及代謝水平。

1.2.2 CSWT的具體實(shí)施方法 在得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)下,同時(shí)須患者本人及家屬簽署CSWT治療知情同意書后方可納入研究。在給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療和生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上,采用瑞士STORZ MEDICAL公司生產(chǎn)的震波治療儀(M ODULITH SLC),配有機(jī)載實(shí)時(shí)超聲探頭(ALOKA SSD-900)?；颊咔逍选察o臥位,經(jīng)機(jī)載實(shí)時(shí)超聲探頭定位靶心肌(雙核素SPECT檢查示:有心肌存活的心肌缺血節(jié)段),震波能量依靠實(shí)時(shí)體表心電圖R波觸發(fā)在心電活動(dòng)絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放,從小至大調(diào)節(jié)震波能量,若患者無胸痛等不適,可增加震波能量至0.09 mJ/mm2。每個(gè)缺血靶區(qū)均進(jìn)行9點(diǎn)治療,按每點(diǎn)200擊,每周3次,分別在治療周的第1、3、5天,每月治療1周,3個(gè)月為1個(gè)治療周期,累計(jì)9次震波[5-6,10]。治療過程嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并記錄患者生命體征,發(fā)現(xiàn)任何異常予及時(shí)處理。所有患者均按CSWT程序給予治療(試驗(yàn)組予震波能量,而對(duì)照組不予震波能量),在隨訪期內(nèi)如患者能獲得PCI/CABG標(biāo)準(zhǔn)治療,則退出研究。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 應(yīng)用美國ViViD7型超聲心動(dòng)圖檢查儀,探頭頻率2.5 MHz。所有患者在震波治療前及1個(gè)治療周期結(jié)束后1個(gè)月予行心臟彩超檢查,用Teich法測(cè)定左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),以評(píng)估左心功能。

1.2.4 臨床評(píng)估指標(biāo) 采用CCS心絞痛分級(jí)、NYHA、SAQ、硝酸甘油用量、6MWT、再住院率及病死率等進(jìn)行臨床評(píng)估。

1.2.5 心肌標(biāo)志物檢測(cè) 采用德國西門子ADVIA CENTAUR CP化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀,予所有患者于震波治療前及1個(gè)治療周期結(jié)束后第2天行外周靜脈血心肌標(biāo)志物檢測(cè)。

1.2.6 臨床隨訪 所有患者均在1個(gè)治療周期結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行隨訪。均通過門診復(fù)查、住院復(fù)查、電話追蹤等密切隨訪不少于6個(gè)月。隨訪中一旦確認(rèn)CSWT未使患者好轉(zhuǎn)甚至惡化,及時(shí)為患者改行其他現(xiàn)有常規(guī)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,計(jì)量資料以±s表示,組間比較用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示,組間比較用成組χ2檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。治療前后自身對(duì)照采用配對(duì)設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn),所有檢驗(yàn)均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者年齡、性別、病程、BMI、吸煙史、并發(fā)癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、CAD標(biāo)準(zhǔn)用藥等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見表1。所有患者均順利完成9次震波治療并完成隨訪。試驗(yàn)組1例竇性心動(dòng)過緩(平均心律42 bpm)伴竇性停搏(最長間歇3.2 s)的患者,在第6次治療結(jié)束后,竇性停搏消失,竇性心動(dòng)過緩較前改善(平均心律57 bpm),且之后在隨訪期內(nèi)未再出現(xiàn)竇性停搏;1例患者在震波治療初始出現(xiàn)偶發(fā)室性早搏,未予特殊處理,隨治療的進(jìn)行室性早搏漸消失;2例患者在震波治療中隨著治療能量增加出現(xiàn)輕微胸痛,將能量減低后胸痛緩解。所有患者在接受震波治療過程中及之后均無心絞痛加劇、心力衰竭、出血、栓塞、惡性心律失常(室速、室顫)、皮膚破潰等并發(fā)癥發(fā)生,且對(duì)血壓、心率、氧飽和度無明顯影響。

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

*:P＜0.05,與本組治療前比較。

組別 紐約心功能分級(jí) CCS心絞痛分級(jí) SAQ評(píng)分 6MWT(m) 硝酸甘油用量(次/周)試驗(yàn)組治療前 1.79±0.70 1.86±0.86 72.71±12.09 362.93±85.75 1.86±0.95治療后 1.14±0.40* 1.21±0.43* 81.86±7.51* 443.21±80.98* 1.00±0.68*對(duì)照組治療前 1.64 ±0.70 1.91±0.83 74.55±7.95 358.91±90.68 1.82±0.75治療后 1.45±0.69 1.73±0.79 77.45±7.52 363.45±84.57 1.55±0.52

2.2 兩組病死率、再住院率比較 平均(8.40±1.84)個(gè)月的隨訪期內(nèi),對(duì)照組無死亡發(fā)生,試驗(yàn)組1例陳舊性廣泛前壁心肌梗死的患者因急性腹瀉致低鉀而誘發(fā)室速、室顫致死。7例患者因心絞痛頻發(fā)而入院治療,其中對(duì)照組5例,試驗(yàn)組2例。兩組病死率、再住院率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 兩組臨床指標(biāo)比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組震波治療前各臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);9次震波治療結(jié)束后1個(gè)月隨訪,試驗(yàn)組紐約心功能分級(jí)、CCS心絞痛分級(jí)、硝酸甘油用量較治療前減低,而SAQ評(píng)分及6MWT較治療前增高(P＜0.05);對(duì)照組治療前后以上指標(biāo)無明顯變化(P＞0.05)。見表2。

2.4 兩組心肌標(biāo)志物比較 試驗(yàn)組震波治療前后血清磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-M B)、肌鈣蛋白Ⅰ(CTNⅠ)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組震波治療前后血清CK、CK-MB、CTN Ⅰ比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 兩組心臟超聲檢查結(jié)果比較 震波治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組LVEDD、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。試驗(yàn)組治療前后LVEDD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),而LVEF治療后較治療前增加(P＜0.05)。對(duì)照組治療前后LVEDD、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組治療前后心肌灌注及心肌代謝水平比較(±s)

表3 兩組治療前后心肌灌注及心肌代謝水平比較(±s)

*:P＜0.05,與本組治療前比較。

組別 n 心肌節(jié)段缺血節(jié)段代謝異常節(jié)段灌注顯像的總記分代謝顯像的總記分試驗(yàn)組 14 238治療前 95 73 28.50±2.80 25.00±2.77治療后 66* 47* 23.07±1.64*21.36±2.02*對(duì)照組 11 187治療前 79 64 29.18±3.37 26.55±2.91治療后 85 69 30.82±2.79 28.18±2.75

2.6 兩組心肌雙核素SPECT檢查結(jié)果比較 試驗(yàn)組震波治療后缺血節(jié)段、代謝異常節(jié)段、心肌灌注顯像的總記分及心肌代謝顯像的總記分均較治療前有改善(P＜0.05),而對(duì)照組以上指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

3 討 論

德國專家 Erbel和 Gutersohn[1]、日本專家Shimokawa于2003年9月在歐洲心臟病年會(huì)上首次報(bào)告了CSWT應(yīng)用于動(dòng)物模型和CAD患者收到顯著療效的初步結(jié)果,后續(xù)研究證實(shí)[4-10,13-15],它通過釋放低能震波物理能量對(duì)缺血靶心肌產(chǎn)生機(jī)械剪切力、空穴效應(yīng),促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體fms樣酪氨酸-1(flt-1)、一氧化氮(NO)、胰島素樣生長因子(IGF)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等高表達(dá),從而促進(jìn)缺血組織新生毛細(xì)血管的生成和加速側(cè)支循環(huán)的建立,改善心肌缺血,提高心臟射血分?jǐn)?shù),減少心室重塑[16],從而緩解心絞痛,提高運(yùn)動(dòng)耐力。體外心臟震波治療儀的出現(xiàn),為終末期CAD患者的治療帶來了新的選擇與希望,堪稱CAD治療的第 3把“利劍”。

本課題組于2008年年底率先由國外引進(jìn)體外心臟震波治療儀并已從離體實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中初步證實(shí)其療效[9-10]。蔡紅雁等[17]證實(shí)CSWT有助于CAD患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員,能使VEGF及其受體表達(dá)升高;陶四明等[18]報(bào)道對(duì)豬AMI模型予CSWT有助于豬心肌梗死急性期的血管再生,能改善 AMI后心室重構(gòu);與國外報(bào)道一致[16]。Wang等[9]和王鈺等[10]對(duì)CAD患者進(jìn)行研究,證實(shí)CSWT能緩解患者心絞痛、改善心功能,提高運(yùn)動(dòng)耐量?；谡n題組的前期研究,本研究首次在國內(nèi)采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照法,對(duì)25例CAD患者進(jìn)行CSWT的前瞻性研究,患者在接受震波治療過程中及治療后均無心絞痛癥狀加重及心力衰竭、心肌損傷等不良反應(yīng),且實(shí)施 CSWT無需麻醉,便于重復(fù),患者易于接受,可行性高。

多項(xiàng)研究證實(shí)99mTc-M IBI和18F-FDG雙核素SPECT心肌顯像對(duì)檢測(cè)心肌梗死后患者存活心肌有較高的特異性及敏感性[19-20]。本研究首次采用99mTc-MIBI和 18F-FDG雙核素SPECT顯像對(duì)所有患者進(jìn)行心肌灌注及心肌代謝的半定量評(píng)價(jià),且研究中均遵循以心肌缺血但尚有心肌存活的節(jié)段為靶心肌進(jìn)行震波治療以保證最大療效。對(duì)患者治療前后灌注顯像及代謝顯像的總記分進(jìn)行比較,從而評(píng)估CSWT對(duì)心肌灌注及代謝的影響。本研究證實(shí)試驗(yàn)組在接受震波治療后心肌灌注及代謝均較治療前有明顯改善,而對(duì)照組二者無明顯變化。

本研究平均8個(gè)月的隨訪中對(duì)照組無死亡,試驗(yàn)組1例死亡與心臟震波治療無關(guān)。對(duì)照組5例,試驗(yàn)組2例均因心絞痛頻發(fā)再住院。兩組病死率、再住院率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與隨訪時(shí)間偏短及樣本例數(shù)偏少有關(guān)。研究采用雙盲法對(duì)兩組患者治療前后的CCS心絞痛分級(jí)、NYHA、SAQ評(píng)分、硝酸甘油用量及6MWT進(jìn)行比較,結(jié)果顯示試驗(yàn)組以上各項(xiàng)指標(biāo)治療后均較治療前有明顯改善,而對(duì)照組以上各項(xiàng)指標(biāo)則無明顯改變,由此提示接受震波治療的CAD患者較未接受震波治療的CAD患者其心絞痛癥狀較治療前緩解,心功能較治療前改善,運(yùn)動(dòng)耐量較前提高,與國外雙盲研究報(bào)道一致[21]。隨訪中試驗(yàn)組患者治療前后LVEDD無明顯變化,可能與入選患者均為OM I(心肌梗死病程平均5.0年),心室重構(gòu)已不可逆有關(guān),或與震波治療次數(shù)僅9次或治療范圍僅9點(diǎn)有關(guān),還需增加治療次數(shù)及范圍進(jìn)一步研究。試驗(yàn)組治療后LVEF較治療前明顯改善,而對(duì)照組無明顯變化,考慮與震波治療改善了缺血心肌的灌注及代謝,從而使心肌收縮功能較前改善致LVEF較前增高。

本研究雖樣本量偏小,隨訪時(shí)間偏短,但仍提示CSWT是一項(xiàng)無創(chuàng)、安全、有效及可行性高的CAD血管再生療法。課題組今后將進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時(shí)間,對(duì)CSWT的療效、安全性、適應(yīng)證、禁忌證、最佳治療時(shí)機(jī)、方法學(xué)細(xì)節(jié)、并發(fā)癥、不良反應(yīng)等作更深入的研究。還需納入急性冠脈事件發(fā)生1周內(nèi)行震波治療的病例,以得到CSWT的早期干預(yù)可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的臨床證據(jù)。增設(shè)接受溶栓、PCI及CABG等常規(guī)血運(yùn)重建治療的亞組并進(jìn)行長期隨訪,以對(duì)比CSWT與各血運(yùn)重建療法的療效及各療法與CSWT聯(lián)合治療的療效,為CSWT在我國的推廣運(yùn)用提供科學(xué)依據(jù)。

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