EB病毒相關(guān)性噬血淋巴組織細胞增生癥死亡危險因素分析

范 璟,張耀東,譚利娜,胡 群 ,劉雙又,劉愛國,王冠玲,孫 燕,熊 昊

(1.湖北省武漢市兒童醫(yī)院 430016;2.河南省鄭州市兒童醫(yī)院 450052;3.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科,武漢430030)

兒童EB病毒相關(guān)性噬血淋巴組織細胞增生癥(EBVHLH)是一種由EB病毒感染引起的繼發(fā)性噬血細胞綜合征(HPS),其臨床重癥病例多,臨床上多呈暴發(fā)性過程,若不及時診治,病死率極高[1]。近幾年國內(nèi)陸續(xù)有個案報道,目前尚無明確而有效的治療方案,而本病臨床表現(xiàn)常使治療措施集中于強有力的抗感染,因而延誤治療[2]。因此正確認識該病的臨床特點、實驗室檢查、干預(yù)措施是搶救成功的關(guān)鍵。本文應(yīng)用多因素非條件Logistic回歸分析法,探討影響EBV-HLH預(yù)后的關(guān)鍵因素,以便指導(dǎo)臨床治療,從而減少并發(fā)癥、提高治愈率、改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為1999～2008年在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科收治的29例EBV-HLH患兒。根據(jù)預(yù)后將研究對象分為生存組和死亡組。存活組18例,男10例,女8例,年齡(3.16±0.97)歲;死亡組11例,男5例,女 6例,年齡(2.08±1.23)歲。其診斷均符合HLH-04診斷標準[3],并且具有EBV感染證據(jù),確診EBV-HLH。以下8條中符合5條診斷HLH成立:(1)發(fā)熱超過1周,熱峰大于38.5℃;(2)脾大(肋下大于或等于3 cm);(3)兩或三系血細胞減少(非骨髓增生低下引起的外周血兩系或三系細胞減少),包括血紅蛋白小于90 g/L,血小板小于100×109/L,中性粒細胞絕對值小于1.0×109/L;(4)血三酰甘油增高(禁食后大于或等于2.0 mmol/L)和(或)纖維蛋白原下降(≤1.5 g/L);(5)血清鐵蛋白升高(≥500 μ g/L);(6)血漿可溶性 CD25(可溶性 IL-2受體)升高(≥2 400 U/mL);(7)自然殺傷性細胞(NK細胞)活性下降或缺乏;(8)組織病理學(xué)證據(jù):骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象,未見惡性腫瘤細胞。

1.2 觀察指標 記錄入選患兒的性別、年齡(歲)、有無肺部感染、有無中樞系統(tǒng)癥狀、外周血中性粒細胞絕對值計數(shù)(N)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶(A LT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SF)、三酰甘油(TG)、骨髓增生程度、是否采用 HLH-04方案。對其中計量資料按其具體數(shù)值計算,對計數(shù)及等級資料均按統(tǒng)一標準予以量化,見表 1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 先單因素分析,計數(shù)資料比較用χ2檢驗,計量資料用±s表示,兩組間比較用t檢驗。然后對單因素分析有顯著性差異的因素再行多因素非條件Logistic回歸分析。所有數(shù)據(jù)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,均為雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果 兩組年齡、肺部感染、SF、LDH、CRP、骨髓增生程度、采用 HLH-04方案差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),而兩組性別、中樞系統(tǒng)癥、外周血 N、Hb、PLT,肝功能(ALT和 AST)、TG均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 多因素非條件Logistic回歸分析 以死亡與否(否=0、是=1)為因變量,單因素分析提示有統(tǒng)計學(xué)差異的指標為自變量,進行多因素非條件 Logistic回歸分析,結(jié)果顯示年齡、肺部感染、血清鐵蛋白、采用HLH-04方案為EBV-HLH患兒的死亡的獨立危險因素。結(jié)果見表1。

表1 多因素非條件Logistic回歸分析的結(jié)果

3 討 論

HLH亦稱HPS,被認為是一組反應(yīng)性組織細胞增生伴吞噬細胞增多并引起一系列臨床病理改變的疾病[4]。根據(jù)病因不同,HPS可分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(反應(yīng)性)兩種[5]。繼發(fā)性HPS病因多種多樣,其中常見的有感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫。早年報道的病例多與病毒感染相關(guān),其中病毒中70%以上為EB病毒[6]。文獻表明,全球人群90%以上曾有EBV感染史[7],多數(shù)個體以無癥狀的亞臨床狀態(tài)存在。對于兒童,最常引起傳染性單核細胞增多癥,少數(shù)可累及全身多個系統(tǒng),出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,如溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血,但引起EBV-HLH較為罕見[8],但臨床重癥發(fā)病者以亞洲地區(qū)為多見[9]。其臨床特征為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少,其他還有淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、皮疹、多數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及堿性磷酸酶增高,同時可伴有凝血功能的異常和低纖維蛋白原血癥,骨髓和淋巴結(jié)活檢可見組織細胞吞噬紅細胞、血小板及有核細胞。目前認為發(fā)病機制:(1)存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡;(2)免疫調(diào)節(jié)失衡使T細胞和單核吞噬細胞過度分泌淋巴細胞因子、單核細胞因子[10-11]。EB病毒主要感染CD8+T細胞,也可感染NK細胞,引起這些細胞增殖,細胞因子大量釋放,引起組織細胞增生并吞噬自身細胞。預(yù)后兇險,病死率極高,應(yīng)引起重視[12]。本文29例中死亡 11例,病死率為37.93%,與文獻[8]報道基本一致。

本文通過單因素分析提示年齡、肺部感染、SF、LDH、CRP、骨髓增生程度、采用HLH-04方案與 EBV-HLH患兒死亡有關(guān),同時采用多因素非條件Logistic回歸分析,結(jié)果提示年齡、肺部感染、SF、采用HLH-04方案是EBV-HLH患兒死亡的危險因素。其危險度由大到小順序為肺部感染、SF、年齡小于或等于1歲、采用HLH-04方案。提示肺部感染越嚴重、SF水平越高、未采用HLH-04方案、年齡越小,其死亡的危險性越高。日本文獻表明EBV感染與FHL和年齡小于1歲的嬰兒共同構(gòu)成了日本兒童HLH 3個重要的不良預(yù)后因素[13]。可能與年齡小,機體防御能力差,易累及多個系統(tǒng)。同時菌群失調(diào)、粒細胞缺乏,機會致病菌感染多。而高SF水平反映了疾病的嚴重程度,常作為疾病活動期標志。Imashuku等[14]報道伴有明顯的中樞神經(jīng)癥狀是影響HLH患兒預(yù)后的高危因素,但本文研究未得出相同結(jié)論,可能與本文的例數(shù)較少有關(guān)。對于EBV-HLH的治療,2005年前無固定方案,多采用地塞米松、大劑量丙種球蛋白及干擾素等治療,2005年后采用HLH-04方案。有文獻表明HLH-04方案治療是非常有益的[15],其原因為HLH-04治療方案的主要藥物為大劑量丙種球蛋白、地塞米松、VP16和環(huán)孢霉素A。大劑量丙種球蛋白能降低輔助性T細胞的活性,增加抑制性T細胞的激活,降低炎癥介質(zhì)分泌,同時阻斷組織細胞Fc受體而減弱其噬血活性;腎上腺皮質(zhì)激素抑制炎癥因子的產(chǎn)生,抑制巨噬細胞的吞噬,是控制病情進展的關(guān)鍵措施;VP16的機制為可以抑制細胞因子的產(chǎn)生,減少急性期的死亡率,還能抑制EB病毒核心抗原決定簇的合成,有抗EB病毒的作用。有報道早期與地塞米松合用可減少本病急性期病死率;環(huán)孢霉素A能有效地抑制免疫系統(tǒng),特別是T細胞產(chǎn)生因子,抑制Th1細胞,糾正 Th1/Th2失衡。

綜上所述,EBV-HLH患兒死亡的發(fā)生是多種因素、多種機制共同作用的結(jié)果。在其相關(guān)的多種危險因素中,既有患兒本身的因素,也有治療的因素。對于低齡(≤1歲)的EBVHLH患兒,應(yīng)密切檢測SF變化,預(yù)防肺部感染,盡可能使用HLH-04方案治療,對改善 EBV-HLH患兒的轉(zhuǎn)歸有重要意義。

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