重復(fù)注射A型肉毒毒素對(duì)腦卒中后下肢痙攣狀態(tài)的影響1

陳奕雄，倪瑩瑩，邱承堯，張蕓，黎肖弟，劉云義，陳星，賴喜新，馮重睿，張婷婷

腦卒中后癱瘓肢體肌張力增高或痙攣是癱瘓肢體康復(fù)過(guò)程的必然階段，也是功能康復(fù)的難點(diǎn)。傳統(tǒng)的治療方法主要包括去除誘因、針刺、手術(shù)、理療、藥物等。應(yīng)用A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTX-A)局部肌肉注射已證明為較好的治療方法，能顯著降低患者的肌張力，其療效持續(xù)時(shí)間一般為3～6個(gè)月。本研究探索當(dāng)癱瘓肢體再度出現(xiàn)痙攣時(shí)，重復(fù)BTX-A注射治療腦卒中患者下肢痙攣狀態(tài)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2010年3月三九腦科醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科住院患者180例。全部病例均符合1995年制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。排除有過(guò)敏反應(yīng)或哮喘史、注射部位感染、重癥肌無(wú)力、Lambert-Eaten綜合征、近1周內(nèi)使用加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的藥物、嚴(yán)重肝腎功能不全等患者。分為治療組90例，其中男性43例，女性47例；年齡53～76歲，平均65.6歲；腦梗死50例，腦出血40例。改良Ashworth量表(MAS)評(píng)定癱瘓下肢，肌張力為2～3級(jí)時(shí)予以BTX-A注射；MAS評(píng)分再次≥2級(jí)時(shí)重復(fù)注射。對(duì)照組90例，其中男性45例，女性45例；年齡51～72歲，平均61.6歲；腦梗死41例，腦出血49例。給予康復(fù)治療，治療方法及時(shí)間均與治療組2次注射前后一致。治療前兩組患者痙攣肌肉肌張力MAS評(píng)分、Fugl-Meyer下肢功能評(píng)分(FMAL)、Berg平衡量表評(píng)分(BBS)、修訂的Barthel指數(shù)(MBI)評(píng)分無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 注射方法 BTX-A為衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所研制的凍干結(jié)晶毒素，每安瓿含100 U，注射時(shí)以生理鹽水稀釋為每0.1 ml含BTX-A 5 U。藥物于使用當(dāng)天配制，盡量于配制后1 h(不超過(guò)4 h)內(nèi)注射完畢。結(jié)合肌電圖定位，選擇股內(nèi)收肌、半腱肌、半膜肌、脛骨后肌，選擇痙攣?zhàn)蠲黠@部位進(jìn)針。根據(jù)部位不同，每塊肌肉注射25～75 U，每次注射1～5塊肌肉。常規(guī)碘酒、酒精消毒后，每點(diǎn)注射0.1～0.2 ml，觀察患者注射前后的生命體征變化及有無(wú)毒副作用。每塊肌肉的注射劑量及總劑量由肌肉的大小及痙攣程度決定，藥物劑量個(gè)體化，首次注射劑量300～400 U。如有必要，可在1周內(nèi)補(bǔ)充注射。同一患者3～6個(gè)月后重復(fù)注射劑量與首次相同。

1.3 康復(fù)治療 注射后第3天如果沒(méi)有特殊不適，可以進(jìn)行康復(fù)治療?？祻?fù)處方:由康復(fù)治療師采用神經(jīng)發(fā)育療法的手法及功能性活動(dòng)訓(xùn)練對(duì)患者進(jìn)行康復(fù)治療，每日治療2次，每次30 min，連續(xù)治療1周為1個(gè)療程。對(duì)照組不注射肉毒素，康復(fù)治療方法及時(shí)間均與治療組一致。

1.4 療效評(píng)價(jià) 分別于兩次注射前及注射后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月采用MAS、FMAL、BBS、MBI進(jìn)行評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療組90例患者均完成2次BTX-A注射。其中14例患者接受BTX-A治療≥3次，以前兩次治療后療效為觀察指標(biāo)。

2.1 BTX-A治療后見(jiàn)效及維持時(shí)間 BTX-A首次及重復(fù)注射治療后，一般在注射后2～3 d內(nèi)見(jiàn)效，于7～10 d達(dá)到高峰，療效維持3～6個(gè)月。見(jiàn)效及達(dá)到高峰的時(shí)間在兩次注射間無(wú)顯著性差異。

2.2 BTX-A治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化 治療組2次治療后與治療前比較，痙攣肌MAS評(píng)分均于治療后3 d降低(P＜0.05)，F(xiàn)MAL、BBS、MBI評(píng)分升高(P＜0.05)，并持續(xù)到治療后1個(gè)月；治療3個(gè)月后評(píng)分有所下降，但MAS、FMAL、BBS、MBI評(píng)分與治療前比較，仍有顯著性差異(P＜0.05)；治療組第2次注射后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月與第1次注射后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月比較，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療組2次注射BTX-A后MAS、FMAL、BBS、MBI評(píng)分均與對(duì)照組有非常顯著性差異(P＜0.01)。見(jiàn)表1～表4。

表1 各組治療前后患肢MAS評(píng)分的變化

表2 治療前后患側(cè)FMAL評(píng)分比較

表3 治療前后患者平衡功能BBS評(píng)分比較

表4 治療前后患者M(jìn)BI評(píng)分比較

2.3 副作用 最常見(jiàn)的是注射部位疼痛和乏力，不需特殊處理，2～3 d自行緩解。所有患者均可耐受BTX-A的重復(fù)注射治療，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及嚴(yán)重毒副作用。心電圖，肝、腎功能，血、尿、便常規(guī)均未見(jiàn)明顯改變。

3 討論

腦卒中后由于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷導(dǎo)致偏癱患者姿勢(shì)反射機(jī)制紊亂，在其脊髓反射弧(即肌肉運(yùn)動(dòng)反射弧)完整的情況下發(fā)生肌肉痙攣。肌張力過(guò)高或痙攣是導(dǎo)致關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能障礙的重要原因之一，肌肉痙攣所引起的異常不隨意運(yùn)動(dòng)常常影響患者的日?；顒?dòng)并導(dǎo)致其姿勢(shì)異常。BTX-A可通過(guò)抑制神經(jīng)末梢分泌的乙酰膽堿，迅速有效地降低肌張力及肌力[2-4]。近年來(lái)，使用BTX-A局部注射治療腦卒中后下肢痙攣的療效也得到臨床證實(shí)，且重復(fù)注射有效[5-8]。

本研究BTX-A治療后療效出現(xiàn)、達(dá)到高峰及持續(xù)時(shí)間與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，重復(fù)注射療效無(wú)減退，觀察期內(nèi)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及嚴(yán)重毒副作用發(fā)生，證實(shí)其安全性高。

綜合國(guó)外文獻(xiàn)重復(fù)注射BTX-A治療腦卒中后下肢痙攣研究的報(bào)道，此方面研究主要存在兩大問(wèn)題：①間隔時(shí)間問(wèn)題：BTX-A通常在注射后2～3 d見(jiàn)效，在7 d左右達(dá)到高峰，而療效持續(xù)時(shí)間各家報(bào)道不一。Hesse等[9]報(bào)道，半數(shù)患者療效持續(xù)2個(gè)月；而Puliman等則證實(shí)個(gè)別患者療效超過(guò)1年，一般維持3～6個(gè)月[10]。Lagaua等對(duì)28例腦卒中后下肢痙攣患者觀察2～3年，重復(fù)注射BTX-A治療下肢痙攣，發(fā)現(xiàn)盡管每次注射的平均劑量無(wú)明顯改變，但每次注射的間期延長(zhǎng)，療效無(wú)進(jìn)行性減低[7]。本研究所有患者重復(fù)注射間隔時(shí)間均為3～6個(gè)月，重復(fù)注射療效顯著，但多次重復(fù)注射后間隔時(shí)間的變化需要更長(zhǎng)期的觀察。②劑量問(wèn)題：BTX-A局部注射劑量掌握應(yīng)考慮患者痙攣肌肉肌腹體積的大小、痙攣程度、患肢肌力情況等。Bakheit等對(duì)82例腦卒中患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的前瞻性研究，采用500 U、1000 U和1500 U Dysport進(jìn)行治療，結(jié)果表明最適劑量為1000 U(3～5 U Dysport相當(dāng)于1 U BTX-A)[11]。國(guó)內(nèi)使用BTX-A一次劑量一般不超過(guò)400 U。本研究采用不同劑量BTX-A(300～400 U)局部注射，輔以康復(fù)訓(xùn)練亦收到良好效果。Polak等應(yīng)用Dysport進(jìn)行小劑量(8 U/kg)與大劑量(24 U/kg)雙盲對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)大劑量比小劑量治療痙攣型腦癱效果更好，作用持續(xù)時(shí)間更久，但劑量-反應(yīng)之間的關(guān)系為非線性[12]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者用BTX-A來(lái)研究痙攣型腦癱的治療劑量，認(rèn)為不同劑量BTX-A治療痙攣型腦癱效果不同，一定范圍內(nèi)高劑量組較低劑量組更有效[13]。BTX-A治療腦卒中后下肢痙攣的療效及持續(xù)時(shí)間與劑量的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，重復(fù)局部肌肉注射BTX-A治療腦卒中后患者下肢肌痙攣具有較好療效，且安全性高。至于如何選擇最佳注射劑量及間隔時(shí)間，尚有待進(jìn)一步大樣本資料作長(zhǎng)期研究、觀察。

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