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    拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療活動(dòng)性乙肝肝硬化長(zhǎng)期療效觀察

    2011-06-14 03:10:18李文剛聶為民何艷梅孫立茹
    山東醫(yī)藥 2011年36期
    關(guān)鍵詞:阿德福拉米夫定乙肝

    李文剛,聶為民,何艷梅,夏 晶,孫立茹,趙 敏*

    (1中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院,北京100039;2新疆軍區(qū)第23醫(yī)院)

    乙型肝炎病毒活動(dòng)是乙肝肝硬化的始動(dòng)因素,因此抗病毒治療非常重要。近年,核苷類(lèi)抗病毒藥物的發(fā)展為我們提供了更大的選擇余地,選擇何種方案進(jìn)行抗病毒治療能使患者獲得更大的效益與風(fēng)險(xiǎn)比是臨床醫(yī)生經(jīng)常思考的問(wèn)題。本文將新疆軍區(qū)第23醫(yī)院2005年1月~2007年1月應(yīng)用拉米夫定序貫、聯(lián)合阿德福韋酯長(zhǎng)程治療78例活動(dòng)性乙肝肝硬化患者的療效情況報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 門(mén)診和住院的乙肝肝硬化患者共78例,根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查診斷為活動(dòng)性肝硬化。診斷符合2000年西安會(huì)議《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男52例、女26例,年齡29~71(53±12)歲。Child-Pugh分級(jí):A級(jí)33例、B級(jí)30例、C級(jí)15例。HBeAg陽(yáng)性55例、陰性23例。

    1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有入選病例治療前半年ALT大于正常值上限2倍,和(或)不同程度的黃疸、低蛋白血癥、脾功能亢進(jìn)或腹水;連續(xù)2次HB-sAg陽(yáng)性,HBeAg陽(yáng)性或陰性;HBV DNA>104IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):肝功能持續(xù)正常的失代償期肝硬化患者;伴有重度黃疸、Ⅱ度以上肝性腦病、肝腎綜合癥,經(jīng)內(nèi)科綜合保肝對(duì)癥治療,仍不能改善者;血小板 <30×109/L,白細(xì)胞總數(shù) <2.0×109/L者。

    1.3 治療方法 78例入選患者前3個(gè)月每天給予拉米夫定(賀普丁,葛蘭素史克公司)100 mg,口服,同時(shí)給予阿德福韋酯(賀維力,葛蘭素史克公司)10 mg,口服,均1次/d。3個(gè)月后停用拉米夫定,單獨(dú)給予阿德福韋酯10 mg,口服,1次/d,總療程24個(gè)月。同時(shí)對(duì)癥、支持、保肝治療。

    1.4 觀察指標(biāo) 治療前后臨床癥狀、體征的變化情況;治療前,治療后 3、6、12、18、24 個(gè)月時(shí) HBV DNA情況;肝功情況以及HBeAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,治療后結(jié)果以治療前作為對(duì)照,計(jì)量資料以±s表示,率的比較采用χ2檢驗(yàn),組間計(jì)量資料比較采用方差分析。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 治療結(jié)束時(shí)情況 78例接受治療的肝硬化患者中,1例因經(jīng)濟(jì)原因自行停藥,14例死亡(9例HBeAg陽(yáng)性,5例陰性),其中6例治療期間因肝功能進(jìn)行性衰竭死亡,2例合并上消化道出血搶救無(wú)效死亡,4例因嚴(yán)重感染難以控制死于感染性休克,2例死于其他系統(tǒng)疾病。最終64例納入研究。

    2.2 治療后臨床表現(xiàn)情況 64例患者從腹脹、乏力、肝區(qū)疼痛、腹水、學(xué)習(xí)工作、Child-Pugh評(píng)分治療前分別為47、55、21、33、26 例及(10.2 ±0.4)分,治療后分別為 16、23、8、12、48 例及(7.6 ±0.5)分,治療后各方面與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。有56例治療后病情穩(wěn)定或緩解,生活質(zhì)量明顯提高,Child-Pugh評(píng)分下降,各種癥狀均有不同程度改善。

    2.3 肝功能改善情況 見(jiàn)表1。

    表1 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療前后肝功能變化情況

    2.4 病毒學(xué)及免疫學(xué)應(yīng)答情況 見(jiàn)表2。41例HBV DNA轉(zhuǎn)陰或下降至少3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)。

    表2 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化情況

    3 討論

    乙肝肝硬化是乙型病毒性肝炎長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作,肝細(xì)胞反復(fù)壞死修復(fù),最終導(dǎo)致肝臟纖維化、假小葉形成的結(jié)果??共《局委熆墒故Т鷥斊诟斡不颊叩母喂δ芨纳?,生存期延長(zhǎng)[1]。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南亦推薦對(duì)于肝硬化的患者,只要HBV DNA陽(yáng)性,無(wú)論肝功能如何,均應(yīng)抗病毒治療,且需長(zhǎng)療程甚至終身[2]。

    拉米夫定是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療失代償期肝硬化的核苷類(lèi)抗病毒藥物,長(zhǎng)期應(yīng)用可抑制肝硬化患者體內(nèi)HBV復(fù)制,使其肝臟炎癥改善,阻止病程進(jìn)展。但拉米夫定長(zhǎng)期應(yīng)用可使病毒變異而產(chǎn)生耐藥使其長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制。阿德福韋酯耐藥發(fā)生率低,對(duì)拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。臨床試驗(yàn)表明,阿德福韋酯抗病毒作用起效慢,但持久應(yīng)答率高。一項(xiàng)為期2 a的關(guān)于拉米夫定序貫和聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的研究表明,最初6個(gè)月給予聯(lián)合治療,后期單用阿德福韋酯可產(chǎn)生持久的病毒學(xué)與生化學(xué)應(yīng)答,且耐藥變異產(chǎn)生率低[3]。

    納入本研究的64例有效病例接受總療程2 a的抗病毒治療,前3個(gè)月給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯,后21個(gè)月單用阿德福韋酯,從臨床癥狀的改善、肝功能恢復(fù)情況、病毒學(xué)應(yīng)答以及HBeAg轉(zhuǎn)陰情況綜合評(píng)估,取得了比較滿(mǎn)意的療效,大部分患者得以重新工作,生活質(zhì)量明顯改善,這與Peters等[4]關(guān)于慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的研究一致。這一方案既可使患者取得比較滿(mǎn)意的治療結(jié)果,減少耐藥性的發(fā)生,同時(shí)由于聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間僅為最初3個(gè)月,減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),使效益與風(fēng)險(xiǎn)比增加。另外,由于阿德福韋酯起效慢,在治療之初聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定可使病毒載量在短期內(nèi)降低。本研究我們也發(fā)現(xiàn),在最初3個(gè)月的聯(lián)合應(yīng)用結(jié)束時(shí),平均病毒載量下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上,部分患者已轉(zhuǎn)陰,這表明最初的聯(lián)合治療是很關(guān)鍵的。此外,聯(lián)合抗病毒治療也可使肝硬化患者的肝功能得到明顯改善,至治療結(jié)束時(shí),大部分患者的肝功能恢復(fù)正常,可見(jiàn)抗病毒治療是肝硬化患者病情改善、生活質(zhì)量提高的重要措施。

    本研究?jī)H是小樣本非對(duì)照性研究,表明對(duì)于乙肝肝硬化患者,拉米夫定序貫、聯(lián)合阿德福韋酯治療可取得比較好的臨床效果和效益風(fēng)險(xiǎn)比。真正有指導(dǎo)性的、通用的最佳治療方案尚需進(jìn)行長(zhǎng)期多中心大樣本、隨機(jī)、對(duì)照性研究。

    [1]Hann HW,F(xiàn)ontana RJ,Wright T,et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis[J].Liver Transpl,2003,9(1):49-56.

    [2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2006,31(2):81-85.

    [3]楊璞葉,劉山紅,馮彪.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者療效觀察[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(2):155-157.

    [4]Peters MG,Hann Hw H,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B [J].Gastroenterology,2004,126(1):91-101.

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