肝硬化患者低蛋白血癥的營(yíng)養(yǎng)支持

賈潤(rùn)萍，呂蔚萍

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科 河南 鄭州 450014)

肝臟是糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝的中心器官，肝硬化導(dǎo)致肝臟的代謝功能下降，引起營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良。80%～100% 的肝硬化患者均存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，而且80%為蛋白質(zhì)和(或)能量不足［1］。營(yíng)養(yǎng)支持治療不僅可改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，增加蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)消耗，加速肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，還可預(yù)防肝性腦病，提高生活質(zhì)量。

1 肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用

肝臟是體內(nèi)物質(zhì)代謝的樞紐，它與糖、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素及激素等的代謝密切相關(guān)，還具有分泌、排泄和生物轉(zhuǎn)化等重要功能。肝內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝極為活躍，除合成自身所需蛋白質(zhì)外，還合成多種分泌蛋白質(zhì)，如血漿蛋白中，除γ－珠蛋白外，白蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原及血漿脂蛋白所含的多種載脂蛋白(Apo A，Apo B，Apo C，Apo E 等)等均在肝臟合成。肝臟合成白蛋白的能力很強(qiáng)。成人肝臟每日約合成12 g白蛋白，在維持血漿膠體滲透壓中起著重要作用。

肝臟在血漿蛋白質(zhì)分解代謝中亦起重要作用。蛋白所含氨基酸可在肝臟經(jīng)過轉(zhuǎn)氨基、脫氨基及脫羧基等反應(yīng)進(jìn)一步分解，體內(nèi)大部分氨基酸，除支鏈氨基酸在肌肉中分解外，其余氨基酸特別是芳香族氨基酸主要在肝臟分解。故嚴(yán)重肝病時(shí)，血漿中支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比值下降。

肝臟也是胺類物質(zhì)解毒的重要器官，腸道細(xì)菌作用于氨基酸產(chǎn)生的芳香胺類等有毒物質(zhì)，被吸收入血，主要在肝細(xì)胞中進(jìn)行轉(zhuǎn)化以減少其毒性。當(dāng)肝功不全或門體側(cè)支循環(huán)形成時(shí)，這些芳香胺直接進(jìn)入神經(jīng)組織，進(jìn)行β－羥化生成苯乙醇胺和β－羥酪胺，抑制兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能，與肝性腦病的發(fā)生有一定關(guān)系。

2 肝硬化患者低蛋白血癥的原因

2.1 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂

2.1.1 蛋白質(zhì)合成減少:肝硬化時(shí)，由于有效的肝細(xì)胞總數(shù)的減少和肝細(xì)胞代謝障礙，導(dǎo)致血白蛋白合成量可減少50%以上，引起低白蛋白血癥，影響正常血漿膠體滲透壓［2，3］。

2.1.2 蛋白質(zhì)分解代謝增加:肝硬化時(shí)肝糖原含量?jī)H為正常肝的1/2，肝糖原產(chǎn)生量?jī)H為正常人的62%，而來自糖異生的葡萄糖產(chǎn)生量則高于正常人的2倍。血漿胰島素、胰高血糖素、腎上腺素水平升高，又使肝硬化患者處于高代謝狀態(tài)，由于肝硬化患者對(duì)葡萄糖的利用障礙，從而引起其早期蛋白質(zhì)分解代謝增加，晚期脂肪氧化分解也增加，從而發(fā)生低蛋白血癥及營(yíng)養(yǎng)不良。

2.1.3 生長(zhǎng)激素抵抗:生長(zhǎng)激素(GH)是體內(nèi)主要的促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的激素，近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)生長(zhǎng)激素一胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF－Ⅰ)軸的研究發(fā)現(xiàn)，它在調(diào)節(jié)葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪及能量代謝中具有重要作用。GH大部分作用是通過IGF－Ⅰ介導(dǎo)的，而IGF－Ⅰ的合成釋放由GH刺激引起，IGF－Ⅰ主要由肝細(xì)胞合成釋放。肝硬化患者存在生長(zhǎng)激素抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致肝臟合成IGF－Ⅰ及其結(jié)合蛋白發(fā)生障礙，引起肝臟白蛋白合成下降，葡萄糖異生和糖原合成減少。目前認(rèn)為，胰島素抵抗、外周血高生長(zhǎng)激素水平在肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良中具有重要作用［4］。

2.1.4 高瘦素血癥:瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，由脂肪細(xì)胞合成的蛋白類激素，具有抑制食欲、抑制脂肪合成、減少能量攝取、增加能量消耗等生物學(xué)效應(yīng)。Kalaitzakis等［5］研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清瘦素水平顯著高于健康對(duì)照組。Campillo［6］研究表明，男性酒精性肝硬化患者血清瘦素水平較對(duì)照組升高。血清瘦素水平增高影響肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，引起攝食減少，能量消耗增加，體重下降，最終導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。血液瘦素水平與營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)，表明高瘦素血癥在肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良中起重要作用，一定程度上可作為診斷營(yíng)養(yǎng)不良的有效指標(biāo)，尤其是可用于判斷脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀況的變化。近年來研究結(jié)果表明，各種原因?qū)е碌母斡不颊呔橛醒迨菟厮皆龈?，高瘦素血癥和肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［7］。

2.2 蛋白丟失增多 腹水、消化道出血等可導(dǎo)致大量蛋白丟失。

2.3 蛋白攝入或吸收減少 ①由厭食、嘔吐、低蛋白飲食導(dǎo)致;②肝硬化門靜脈高壓癥患者胃腸粘膜病變可引起蛋白吸收障礙。

3 肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)

肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)為肌肉和脂肪儲(chǔ)備減少、機(jī)體免疫功能下降及難以糾正的低白蛋白血癥、腹水、水電解質(zhì)及酸堿失衡，血內(nèi)氨基酸譜發(fā)生紊亂，血氮升高，嚴(yán)重者有肝腎綜合征［8］。營(yíng)養(yǎng)不良與肝病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并且對(duì)臨床預(yù)后有重大影響。

4 肝硬化低蛋白血癥患者的營(yíng)養(yǎng)支持

4.1 能量需求 充足的熱量是肝硬化治療的物質(zhì)基礎(chǔ)，可保護(hù)肝臟，減少蛋白分解，節(jié)約蛋白，有利于糾正低蛋白血癥。肝硬化患者在不同的階段，其能量消耗和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的氧化均不同。能量消耗隨疾病的嚴(yán)重性和病程而不同，因此營(yíng)養(yǎng)支持方案需按個(gè)體情況來確定。營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師應(yīng)根據(jù)肝硬化患者能量的消耗，確定每日提供的能量。以Harris Benedict公式計(jì)算患者的靜息能量消耗(Resting energy expenditure，REE):

男性REE(kCal/d)=66+13.7×W+5×H －6.8×A。

女性 REE(kCal/d)=65.5+9.6 ×W+1.7 ×H－4.7×A。

公式中W代表體重(kg)，H為身高(cm)，A為年齡。在求得的REE值基礎(chǔ)上，分別乘以1.2～1.4的矯正參數(shù)。一般由此求得的熱量值為25～30 kCal/kg。但是，Madden研究表明，肝硬化患者能量消耗值即實(shí)際測(cè)得的REE值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于公式計(jì)算的預(yù)測(cè)值，因此對(duì)肝硬化患者的REE值進(jìn)行實(shí)際測(cè)量較為合理。美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)［9］推薦:①有條件做能量消耗測(cè)定時(shí)，提供1.25倍實(shí)際測(cè)得的REE給臥床的營(yíng)養(yǎng)不良患者;提供1.5倍實(shí)際測(cè)得的REE給能自主活動(dòng)的營(yíng)養(yǎng)不良患者，熱卡∶氮=100∶1。②如果不能做能量消耗測(cè)定，提供8 368 kJ/d熱量給臥床的營(yíng)養(yǎng)不良患者，熱卡∶氮=100∶1;提供10 041.6 kJ/d熱量給能自主活動(dòng)的營(yíng)養(yǎng)不良患者，熱卡∶氮=100∶1。

肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)遵循代謝支持(Metbolic support)的原則，在為機(jī)體提供必需營(yíng)養(yǎng)底物的同時(shí)，必須充分考慮到盡量不增加機(jī)體各器官的負(fù)荷［10，11］。熱量供給應(yīng)注意避免營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充過多，過度營(yíng)養(yǎng)會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，帶來高糖血癥、高滲性病變和脂肪肝等一系列的嚴(yán)重后果。2000年，歐洲營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)達(dá)成以下共識(shí)［12］:①肝硬化患者處于高代謝狀態(tài)，飲食中需要比正常人添加更多的蛋白質(zhì)，才能維持其氮平衡;② 大多數(shù)患者可耐受正常甚至更高的蛋白質(zhì)攝入，而不產(chǎn)生肝性腦病;③ 可對(duì)肝硬化患者的飲食習(xí)慣進(jìn)行調(diào)整，在平常幾餐的基礎(chǔ)上，有必要晚上加餐;④對(duì)重癥營(yíng)養(yǎng)不良患者，應(yīng)考慮補(bǔ)充氨基酸，以滿足蛋白質(zhì)合成的需求;⑤對(duì)少數(shù)不能耐受蛋白質(zhì)從胃腸道攝入的患者，如肝性腦病者，可考慮以支鏈氨基酸作為氮源。

歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPEN)也推薦了肝硬化病人的腸外營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)原則如表1［13］。

4.2 對(duì)于肝硬化患者支鏈氨基酸(BCAA)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充 許多研究發(fā)現(xiàn)BCAA的補(bǔ)充可有效降低肝硬化病人的蛋白質(zhì)代謝，刺激肝臟蛋白合成，糾正負(fù)氮平衡，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。Matsuoka等報(bào)道［14］肝硬化早期給予BCAA可以抑制蛋白質(zhì)分解，改善蛋白質(zhì)、氨基酸和血氨的代謝。也有作者報(bào)道［15］少數(shù)病人口服富含BCAA的氨基酸溶液，減少肝性腦病發(fā)生率，改善了精神癥狀，聽覺反應(yīng)時(shí)間縮短。應(yīng)用支鏈氨基酸制劑在提高肝硬化患者血清蛋白水平的同時(shí)可使其血糖水平下降，但不會(huì)加重胰島素抵抗。膳食中補(bǔ)充BCAA不但未見肝性腦病發(fā)生，相反通過飲食補(bǔ)充蛋白增加了氮含量，有研究認(rèn)為BCAA可通過有效地減少其他氨基酸經(jīng)骨骼肌細(xì)胞流出，從而減少循環(huán)系統(tǒng)中AAA的數(shù)量，其中亮氨酸作用最明顯。對(duì)于BCAA的最佳劑量并未明確制定，有研究認(rèn)為BCAAs作為攝入氨基酸的一部分占蛋白總量20%～25% 。最新ESPEN指南認(rèn)為肝硬化代償期無須專門的配方產(chǎn)品，只有在肝硬化伴肝性腦病患者才需要富含BCAA(35% ～45%)的氨基酸溶液。BCAA只含有3種必需氨基酸，故只能短期應(yīng)用，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)支持仍需補(bǔ)充復(fù)方氨基酸(FCAA)。

4.3 生長(zhǎng)激素聯(lián)合適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充可以促進(jìn)肝硬化患者肝臟蛋白質(zhì)合成 肝硬化患者的蛋白質(zhì)分解伴隨著明顯的生長(zhǎng)激素(GH)抵抗現(xiàn)象，患者血清GH水平增高，但胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF－1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白－3(IGFBP－3)濃度降低。特別是術(shù)后患者IGF－1產(chǎn)生受到明顯的影響，使蛋白質(zhì)的合成受到更加明顯的抑制。新近的研究發(fā)現(xiàn)，外源性生長(zhǎng)激素可以克服肝硬化患者GH抵抗現(xiàn)象，使IGF－1及IGFBP水平升高，氮平衡改善。有報(bào)道，應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療，對(duì)糾正低蛋白血癥的遠(yuǎn)期療效好，無明顯不良反應(yīng)［16］。

表1 肝硬化病人的腸外營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)原則

4.4 選用適當(dāng)?shù)闹参锏鞍?植物蛋白對(duì)改善患者的氮平衡優(yōu)于動(dòng)物蛋白。植物蛋白的特點(diǎn):含蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸比動(dòng)物蛋白低;含纖維素高，吸收率低，有利于通便;改變腸道菌群，從而減少內(nèi)源性氨的產(chǎn)生和吸收。特別對(duì)于亞臨床肝性腦病的患者，植物蛋白可截留腸道細(xì)菌，減少氨吸收，優(yōu)于動(dòng)物蛋白，但由于植物蛋白會(huì)產(chǎn)生早飽、腹脹、大便增多，混合蛋白飲食作為最佳長(zhǎng)期飲食方案被推薦［17］。有學(xué)者認(rèn)為BCAAs補(bǔ)充劑應(yīng)當(dāng)聯(lián)合植物纖維和植物蛋白或伴隨高蛋白食物一起服用才能更好的減緩肝臟疾病進(jìn)程，提高存活率和生命質(zhì)量［18］。每日蛋白質(zhì)推薦量:未發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化代償期氨基酸補(bǔ)充量1.2 g/kg.d;肝硬化失代償期伴重度營(yíng)養(yǎng)不良的則在1.5 g/kg.d。

總之，營(yíng)養(yǎng)支持要合理、有效，恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持可改善肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高患者的免疫功能，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減少感染、腹水等并發(fā)癥，改善患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生活質(zhì)量，提高生存率。

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